Насонова В.А. Институт ревматологии РАМН, Москва Ацеклофенак (дериват фенилуксусной кислоты) - новый препарат из группы нестероидных противовоспалительных (НПВП), недавно зарегистрированный в России под названием «Аэртал» (фирма Никомед). Небезынтересно, что в одном из первых обзоров по ацеклофенаку Huskisson озаглавил передовую статью «Ацеклофенак: очко или еще одно попадание в цель?» [1], в которой он выделяет ряд особенностей: 4-часовой период полураспада и поэтому отсутствие угрозы аккумуляции; удобный двукратный прием (по 100 мг утром и вечером); фармакокинетика не меняется с возрастом, что очень важно для пожилых больных, биодоступность не снижается при приеме с пищей, не отмечено взаимодействия с другими лекарствами, в частности, с диуретиками и антикоагулянтами. Во-вторых, при клинических испытаниях ацеклофенак по эффективности был сравним с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном при ревматоидном артрите (РА), остеоартрозе (ОА) и анкилозирующем спондилоартрите (АС). При этом отмечен быстрый анальгетический эффект, на что обращается особое внимание. Не менее важна лучшая ЖКТ переносимость, чем у сравниваемых НПВП, и менее выраженное повреждающее действие на хрящ при ОА. Не удивительно, что Huskisson оценивает ацеклофенак, как «имеющий смысл шаг в развитии процесса» (т.е. синтеза новых НПВП). За прошедшие годы произошло дальнейшее накопление клинического материала, который не только подтвердил полученные ранее данные по механизмам действия, эффективности и безопасности ацеклофенака, но показал новые важные фактические данные. Как и при других НПВП, одним из механизмов действия ацеклофенака, является подавление циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ). Известны две изоформы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вовлеченные соответственно в продукцию физиологических ПГ и провоспалительных. ЦОГ-1 определяется в эндотелии, слизистой оболочке желудка и почках, в то время как ЦОГ-2 индуцируется провоспалительными цитокинами и эндотоксином в клетках in vitro и очаге воспаления in vivo. Недавно проведенное сравнение ацеклофенака с такими селективными НПВП, как целекоксиб и рофекоксиб в отношении подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в цельной крови человека [2] показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ-2 и таким образом приближается к селективным. Однако ацеклофенак ингибирует еще и синтез таких воспалительных цитокинов, как IL-1b, который синтезируется многими клетками, в том числе хондроцитами. Как известно, именно IL-1b подавляет синтез хондроцитов и активизирует деградацию хряща, повышая высвобождение протеолитических ферментов. В этом отношении противовоспалительная ингибирующая активность ацеклофенака многосторонне влияет на воспаление и боль, подавляя и ЦОГ-2 и IL-1b. Ингибирующий эффект ацеклофенака на ПГЕ2 был показан не только в эксперименте, но и в клинике на примере снижения уровня ПГЕ2 в синовиальной жидкости при обострении ОА коленного сустава [3] и ПГЕ2 в лейкоцитах периферической крови после приема 200 мг ацеклофенака ежедневно длительно, также при ОА [4]. Особенно интересны исследования, касающиеся влияния на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибиции активности IL-1b и стимулирующего эффекта на синтез глюкозаминогликанов (ГАГ) в остеоартротическом хряще [5]. Ацеклофенак также показал стимулирующее влияние на синтез антагониста рецепторов IL-1b в человеческих хондроцитах, а его метаболит 4-гидрокси-ацеклофенак подавлял продукцию металлопротеиназ [6]. Ацеклофенак быстро всасывается (пиковая концентрация достигается уже через 1-3 часа после приема), поэтому активно связывается с белками плазмы (>99%). Максимальная концентрация в плазме после однократной дозы и недельного приема схожи, при этом не отмечено статистически достоверного различия в плазменной концентрации у молодых и пожилых людей [7]. В синовиальной жидкости концентрация ацеклофенака составляет 50% плазменной. Ацеклофенак превращался в несколько метаболитов, из которых наиболее значимый 4-гидрокси-ацеклофенак, и элиминируется преимущественно (до 66%) с мочой [8]. Исследование фармакокинетики ацеклофенака после однократной дозы (100 мг) и повторных приемов (по 200 мг в течение 7 дней) сравнивали в двух возрастных группах: 18-31 год и 60-80 лет. Прежде всего, не отмечено больших различий в фармакокинетике после однократной дозы и при повторных приемах, в разных возрастных группах, но она чуть короче у пожилых людей (7). Также не отмечено изменений в клиренсе креатинина или мочевой N-ацетил-глюкозаминидазы по возрастным группам. Некоторое замедление фармакокинетики ацеклофенака у больных циррозом печени обосновало рекомендацию назначать таким больным половину нормальной дозы ацеклофенака и проводить тщательный мониторинг. Фармакокинетика ацеклофенака также была исследована у больных с умеренной почечной недо статочностью. И хотя больших изменений не было обнаружено, но поскольку ацеклофенак экскретируется преимущественно почками, при скомпроментированной клинической картине необходим тщательный контроль за динамикой функциональных нарушений со стороны почек. Поскольку ацеклофенак достаточно быстро и в значительной мере связывается с белками плазмы, было изучено его взаимодействие с другими лечебными препаратами. При сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений в артериальном давлении и осмолярности мочи. Также не отмечено каких-либо клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, однако имеется редкое описание гипо- и гипергликемии, что требует индивидуального подбора дозировок гипогликемических препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, но не отмечено существенного влияния на свертываемость крови. Также не выявлено каких-либо изменений при совместном приеме с метотрексатом у больных РА. Эффективность ацеклофенака при ОА коленных суставов сравнивалась в двойных слепых рандомизированных исследованиях с пироксикамом [9], с диклофенаком [10] и напроксеном [11]. Длительность лечения колебалась от 2-х до 3-х месяцев. Показано сопоставимое снижение болей в суставах (в покое и при движении), уменьшение припухлости суставов и улучшение функциональной активности. Отмена из-за недостаточной эффективности отмечена у 4,2% [11] и 4,5% леченных больных [10]. Несколько двойных слепых рандомизированных исследований в конце 96-х годов было проведено при ревматоидном артрите (РА). При этом ацеклофенак в дозе 200 мг в день сравнивали с диклофенаком в дозе 150 мг в день [12], индометацином 100 мг в день [13] и кетопрофеном 150 мг в день [14]. Все больные продолжали прием болезнь-модифицирующих средств и стабильную дозу глюкокортикостероидов (ГК). Исследование продолжалось в течение 3-6 месяцев и показало, что уменьшение болей и воспаления у принимающих ацеклофенак достоверно не отличалось от тех больных, которые принимали сравниваемые НПВП. В целом глобальная оценка эффективности, основанная на данных исследователей, и со стороны больных, леченных ацеклофенаком не отличалась от принимавших сравниваемые НПВП, достигая 62,1-76,3% (по группам). При этом не отмечено разницы в начале действия лекарств, положительной динамики симптомов, индекса Ричи и др. В то же время среди леченных ацеклофенаком от 4,6% до 8% больных прекратили его прием из-за недостаточной эффективности, что близко к данным по контрольным группам - от 5,5% до 13%. В перечисленных исследованиях серьезное внимание уделялось безопасности применения ацеклофенака. В первую очередь изучались побочные эффекты со стороны ЖКТ, среди которых учитывались все симптомы, которые могли быть связаны с этой патологией, и объективные признаки. Среди первых - тошнота, диарея, метеоризм, запоры, язвенный стоматит, по которым не было отмечено существенных различий между ацеклофенаком и сравниваемыми НПВП, о чем говорилось выше. Частота этих побочных эффектов у принимавших ацеклофенак колебалась от 8% до 28%, в контрольных группах от 15% до 36% [10,11,13]. Тем не менее в подавляющем числе наблюдений не было оснований для отмены препаратов. Лишь в двух клинических испытаниях ацеклофенака и кетопрофена было прекращено лечение, соответственно у 1,1% против 11% [14]. Кишечные кровотечения при лечении ацеклофенаком наблюдались у 1,2-9% и от 0 до 8,8% в группах больных, принимавших диклофенак, пироксикам или индометацин. Но особое внимание необходимо привлечь к исследованиям SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), охватившим 10142 больных, страдавших РА, ОА, АС [16]. В SAMM-исследование не включались больные с обострением язвенной болезни, поражением почек при уровне креатинина >360 мкмоль/л, беременные, страдающие бронхиальной астмой, крапивницей, гиперчувствительностью к НПВП или ацетилсалициловой кислоте. Предшествующая терапия (за исключением ибупрофена) отменялась за 30 дней до начала настоящего опыта. Ацеклофенак назначался по 100 мг дважды в день, а диклофенак по 75 мг также дважды, период лечения продолжался 12 месяцев. Плановые визиты к врачу осуществлялись на 1, 6 и 12-м месяцах исследования. В SAMM-исследовании принимали участие 1078 врачей, включившие 10142 больных, из которых 7890 принимали ацеклофенак, а 2252 - диклофенак (соотношение 3,5:1) в возрасте > 50 лет, страдавших преимущественно ОА (91,4%). 12-месячный период лечения закончили 27,9% больных, получавших ацеклофенак, и 27% - диклофенак. Оба препарата переносились хорошо, а возникавшие побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. Всего нежелательные эффекты отмечены у 22,4% больных в группе ацеклофенака и в 27,1% - диклофенака. При этом наиболее часто регистрировались признаки со стороны ЖКТ, составляя по группам больных 10,6%, принимавших ацеклофенак и 15,2% - диклофенак (р<0,001). Жалобы на диспепсию, тошноту, боли в животе и диарею были чаще при приеме диклофенака, соответственно в 1,3; 1,5; 1,8 и 2,5 раза, чем при лечении ацеклофенаком. Кроме того, у больных отмечались изменения со стороны нервной системы в виде головокружения, депрессии и головной боли - чаще при приеме ацеклофенака (3%), чем диклофенака (1,9%). Небезынтересно, что в обеих группах побочные эффекты наблюдались в старших возрастных группах и у женщин чаще, чем у мужчин (соответственно 25% и 21%). Прекратили лечение 59% больных, получавших ацеклофенак и 63,7% - диклофенак. В равной степени из-за неэффективности (15,6%), побочных эффектов (14,9%) и невозможности наблюдения (10,1%). Таким образом, в результате проведенной работы показано, что применение ацеклофенака сопровождается меньшим числом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшей переносимостью несмотря на то, что в группе ацеклофенака было больше больных с предшествующей патологией ЖКТ. Например, частота болей в животе, диарея и тошнота, которые вели к отмене препарата, в два раза реже были у больных, получавших ацеклофенак. Механизм этого явления еще полностью не известен, однако недавно проведенное гастроскопическое исследование показало, что при терапии ацеклофенаком содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка повышалось и локальный кровоток не изменялся, в то время как при лечении диклофенаком нарушался уровень и гексозамина, и локального кровотока. Из других побочных реакций при лечении ацеклофенаком, которые наблюдались менее чем у 5% больных, описано головокружение, зуд, сыпь, дерматит. Результат мета-анализа 13-рандомизированных двойных 3-6 месячных исследований III фазы, охвативших 3574 больных с ОА, РА или АС, показал, что частота развития побочных эффектов и отмены приема ацеклофенака была значимо ниже (p<0,001), чем сравниваемые НПВП [17]. Среди крайне редких осложнений при лечении ацеклофенаком описаны два наблюдения гуперчувствительного васкулита, 5 больных с пурпурой. У ряда больных отмечено повышение печеночных ферментов, аналогичное повышение отмечено и в группах сравнения, однако отмена препаратов была крайне редкой [15]. Представляет безус