Комаров А.Л., Панченко Е.П. НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований убедительно продемонстрировали, что в основе прогрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) [1-3]. Большинство разрывов бляшек не дают симптомов, но приводят к прогрессированию стенозов, а образующийся тромб при определенных условиях может быстро изменить просвет артерии вплоть до полной ее окклюзии и стать причиной острой коронарной недостаточности, ишемического инсульта, нарушения мезентериального кровообращения или критической ишемии конечности. Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ [4], в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%). Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и составляют основу для формирования артериального тромба. Таким образом, ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит препаратам, ингибирующим функцию тромбоцитов. На сегодняшний день единственным дезагрегантом, чья клиническая эффективность доказана многочисленными клиническими исследованиями, является ацетилсалициловая кислота (АСК). По данным мета-анализа 287 исследований, включивших 212000 пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002 г. [5], длительный прием АСК (75-325 мг в сутки) снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23%. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца, 2002 г. [6] назначение АСК, при отсутствии противопоказаний, целесообразно всем больным ИБС. Общепризнана также необходимость терапии АСК у больных с периферическим сосудистым поражением, церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом [5]. Необходимо отметить, что АСК не решает все проблемы антитромботической терапии. Известно, что несмотря на терапию АСК около трети больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) в течение четырех лет переносят различные тромботические осложнения, половина из которых являются фатальными [7]. Частота сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших ИМ и получающих АСК, достигает 10% в год [8], и до 17% пациентов умирает или переносит ИМ в течение года после эпизода нестабильной стенокардии [9]. Возможным объяснением недостаточного эффекта АСК является то, что препарат блокирует только один путь активации тромбоцитов (связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2). Кроме того, у 5-60% лиц с различными клиническими проявлениями атеротромбоза отмечается т.н. резистентность к АСК, когда прием препарата не вызывает значимого уменьшения агрегационных ответов тромбоцитов in vitro [10]. Показано, что наличие резистентности к АСК обладает прогностической значимостью в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов после перенесенного инсульта [11] и у больных с документированным коронарным атеросклерозом [12], а также способствует увеличению частоты реокклюзий после эндоваскулярных вмешательств на периферических артериях у больных АПАНК [13]. В 2002 г. был опубликован фрагмент исследования HOPE [14], целью которого было изучение взаимосвязи между частотой ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти и наличием резистентности к АСК у 976 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Степень функциональной активности тромбоцитов определяли по уровню экскреции с мочой 11-дегидротромбоксана В2 - стабильного метаболита тромбоксана А2, образующегося в тромбоцитах в процессе их агрегации. Исследование показало, что вероятность развития конечных точек возрастала почти в два раза по мере увеличения концентрации 11-дегидротромбоксана В2 в моче. Таким образом, недостаточное подавление генерации тромбоксана А2 на фоне приема АСК было прогностически неблагоприятным. Вышеперечисленные факты указывают на целесообразность усиления терапии АСК у больных с различными проявлениями атеротромбоза. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются наиболее сильными из всех известных на сегодняшний день антитромбоцитарных препаратов, поскольку они блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов, связанный с образованием мостиков между активированными IIb/IIIa рецепторами и адгезивными белками (фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда). Применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов в дополнение к терапии АСК и гепарином снижает частоту неблагоприятных исходов у больных в «острых» клинических ситуациях (острый коронарный синдром, эндоваскулярные вмешательства на коронарных артериях) [15]. Длительное (на протяжении месяцев) блокирование IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов теоретически может представляться весьма заманчивым направлением антиагрегантной терапии. Однако надежды, связанные с появлением пероральных представителей ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, не оправдались, так как исследования, посвященные их изучению (EXCITE, OPUS, SYMPHONY и др.), были досрочно завершены из-за большого числа серьезных геморрагических осложнений и увеличения смертности [15]. Среди других антиагрегантов наибольший интерес, начиная с конца 80-х годов, вызывают тиенопиридины, механизм действия которых в отличие от АСК связан с блокадой АДФ-индуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Первым представителем этой группы является тиклопидин. В исследовании STIMS, 1990 г. [16], тиклопидин в сравнении с плацебо снижал суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у больных АПАНК на 20%. По данным исследования СATS, 1989 г. [17], тиклопидин имел преимущество перед плацебо в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных после инсульта. Показано также, что назначение тиклопидина больным после транзиторных церебральных ишемических атак снижало риск повторных инсультов и смерти в большей степени, чем АСК (исследование TASS, 1989) [18]. В открытом рандомизированном исследовании STAI, 1990 г. [19], было показано, что добавление тиклопидина к стандартной антиангинальной терапии (без АСК и гепарина) у больных нестабильной стенокардией позволяет достоверно снизить частоту развития фатального и нефатального ИМ на 46% через 6 месяцев наблюдения. Необходимо отметить, что влияние тиклопидина на упомянутые конечные точки начинало проявляться только через 2 недели лечения, что согласуется с экспериментальными данными, согласно которым максимальный эффект тиклопидина на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов достигается не ранее 8-11 дня терапии [20]. Помимо медленного начала действия, недостатком тиклопидина является его плохая переносимость из-за диареи, аллергических реакций и нарушений кроветворения (лейко- и нейтропения) [21]. Серьезным осложнением терапии тиклопидином является тромбоцитопеническая пурпура, частота развития которой около 1/1600-5000 больных [22-25]. Клопидогрел также является производным тиенопиридина и может быть даже более эффективным, чем тиклопидин. Объединенный анализ результатов 10 исследований (CLASSICS, TOPPS и др.), включивших 14000 пациентов, которым проводились КБА, показал, что прием клопидогрела и АСК в сравнении с комбинацией тиклопидина с АСК снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в два раза [26]. По частоте побочных эффектов клопидогрел также выгодно отличается от тиклопидина. Так, в исследовании ClASSICS, 2000 г. [27], осложнения, включающие случаи кровотечений, нейтропении, тромбоцитопении, наблюдались у 9,12% среди принимавших тиклопидин против 4,56% получавших клопидогрел. В этом же исследовании впервые продемонстрирована безопасность однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, назначавшейся для более быстрого ингибирования функции тромбоцитов. Частота развития всех нежелательных явлений, включая геморрагические осложнения, составила 2,9% против 6,3% при приеме 300 мг и 75 мг клопидогрела, соответственно. Одно из наиболее опасных осложнений терапии тиенопиридинами - тромбоцитопеническая пурпура, встречается значительно реже при приеме клопидогрела, чем на фоне лечения тиклопидином. На сегодняшний день в доступной литературе [28] имеются сообщения лишь об 11 случаях тромбоцитопенической пурпуры, развившейся при приеме клопидогрела. Тромбоцитопеническая пурпура возникала у большинства больных в первые две недели лечения, имела тенденцию к рецидивированию, сопровождалась гемолитической анемией и в одном случае привела к летальному исходу. В исследовании CAPRIE, 1996 г. [8] было проведено сравнение эффективности клопидогрела и АСК в отношении профилактики тромботических осложнений у наиболее тяжелых больных атеросклерозом - с АПАНК или недавно перенесенными ИМ либо инсультом. Исследование показало, что длительная терапия клопидогрелом снижает суммарную частоту развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на 8,7%, р=0,043. Преимущества клопидогрела перед АСК были особенно очевидны среди пациентов, у которых риск развития тромботических осложнений традиционно считается наиболее высоким. Так, снижение относительного риска всех сердечно-сосудистых событий составило 23,8% у больных с АПАНК [8], 31,2% у больных, перенесших операцию коронарного шунтирования [29], 21% у больных с сахарным диабетом [30]. Группы клопидогрела и АСК не различались по частоте геморрагических осложнений, нейтропении и тромбоцитопении, однако случаев сыпи и диареи было в два раза больше при приеме клопидогрела. Таким образом, клопидогрел является новым высокоэффективным и относительно безопасным дезагрегантом для профилактики тромботических эпизодов и сердечно-сосудистой смерти у больных с атеросклерозом. Учитывая воздействие клопидогрела и АСК на различные пути активации тромбоцитов (клопидогрел блокирует АДФ путь, активность АСК специфична к циклооксигеназному пути, см. рисунок 1), перспективным представляется их сочетанное применение с целью усиления антитромботического эффекта. Рис. 1. Механизмы действия антитромбоцитарных препаратов В исследовании CURE, 2001 г. (12562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST) [31] было показано, что назначение комбинации клопидогрела с АСК в течение 3-12 мес. (в среднем - 9 мес.) позволяет снизить кумулятивный риск развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией АСК. Различия в группах по частоте исходов начали проявляться уже через 2 часа от начала лечения, что связано с использованием однократной нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг, т.к. известно, что в обычной дозе (75 мг/сутки) оптимальный антитромбоцитарный эффект клопидогрела достигается только через несколько дней. Количество серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии было больше, чем при монотерапии АСК, соответственно 3,7 и 2,7%, p 200 мг, чем при < 100 мг в сутки (соответственно 3,9 и 1,9%) [32]. Изучение исходов в подгруппе пациентов, которым была проведена коронарная баллонная ангиопластика (под-исследование PCI-CURE, n=2658), также подтвердило безусловные преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии [33]. Ангиопластика выполнялась в среднем через 10 дней от включения в исследование. Все больные получали клопидогрел в течение 4-х недель после ангиопластики, а затем возвращались