Марцевич С.Ю. ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва Термин «антагонисты кальция» был впервые предложен Fleckenstein в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом [1]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. [2]. Первый представитель антагонистов кальция - верапамил был синтезирован 21 мая 1959 г. доктором Ferdinand Dengel, на 10 лет раньше, чем появился термин «антагонисты кальция». В 1963 г. было начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70-е годы прошлого века были созданы и начали использоваться в клинике два других представителя антагонистов кальция - нифедипин и дилтиазем. Классификация антагонистов кальция Антагонисты кальция - неоднородная группа препаратов. Исходя из химической структуры, их подразделяют на дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.), фенилалкиламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем). Внутри каждой подгруппы антагонистов выделяют препараты первого поколения (таблетки обычной продолжительности действия, их назначают 3-4 раза в день) и препараты второго поколения (таблетки или капсулы пролонгированного действия, их назначают 1 или 2 раза в день). Очень важной для клинициста является классификация антагонистов кальция, разделяющая все препараты на две большие подгруппы, исходя из их влияния на тонус симпатической нервной системы. Первая подгруппа - так называемые замедляющие пульс антагонисты кальция (или недигидропиридиновые антагонисты кальция). К ним относятся фактически два препарата - верапамил и дилтиазем. Вторая подгруппа - увеличивающие пульс антагонисты кальция, или дигидропиридины. Основные фармакологические свойства В свойствах замедляющих пульс антагонистов кальция преобладает отрицательное инотропное (уменьшение сократимости миокарда) и отрицательное хронотропное (уменьшение частоты сердечных сокращений - ЧСС) действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость (табл. 1). Эти свойства в большей степени выражены у верапамила и в несколько меньшей степени - у дилтиазема. За счет этих свойств недигидропиридиновые антагонисты кальция уменьшают тонус симпатической нервной системы, снижают потребность миокарда в кислороде. Это их действие сближает замедляющие пульс антагонисты кальция с b-адреноблокаторами (интересно, что первоначально верапамил также считали b-адреноблокатором). Вазодилатирующее действие замедляющих пульс антагонистов кальция также имеет место, но выражено слабее, чем у дигидропиридинов. В свойствах увеличивающих пульс антагонистов кальция преобладает способность вызывать дилатацию периферических артерий. За счет этого они повышают тонус симпатической нервной системы и увеличивают ЧСС. Применение в клинике Описанные выше особенности действия двух подгрупп антагонистов кальция накладывают отпечаток на особенности их применения в клинике (табл. 2). Обе подгруппы применяют для лечения артериальной гипертонии и стабильной стенокардии напряжения, а также вазоспастической стенокардии. Дигидропиридиновые антагонисты кальция считаются противопоказанными у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (см. ниже), верапамил и дилтиазем с успехом используют при этих состояниях. Верапамил и дилтиазем обладают антиаритмическими свойствами (они составляют отдельную группу антиаритмических препаратов) и широко используются для лечения суправентрикулярных нарушений ритма. Лекарственные формы верапамила для внутривенного введения весьма эффективны при купировании пароксизмальных суправентрикулярных тахикардий. И верапамил, и дилтиазем часто с успехом используются при постоянной форме мерцательной тахиаритмии для контроля за ЧСС. Недигидропиридиновые антагонисты кальция обладают достаточно выраженным клиническим эффектом при гипертрофической кардиомиопатии. Было показано, что эти препараты способствовали существенному клиническому улучшению (уменьшение сердцебиения, одышки, головокружения и слабости), увеличению продолжительности дозированной физической нагрузки [3]. Противоречивы суждения о возможности и целесообразности использования антагонистов кальция при сердечной недостаточности. В настоящее время считается, что, как правило, антагонисты кальция не показаны при этом состоянии. Имеются данные о том, что добавление верапамила к ингибиторам АПФ способствует улучшению функции левого желудочка. Данные доказательной медицины Высокая клиническая эффективность антагонистов кальция способствовала тому, что эти препараты интенсивно изучались в контролируемых рандомизированных исследованиях, оценивающих влияние на так называемые «конечные точки» - показатели смертности и вероятность возникновения тяжелых осложнений. Как известно, именно на эти показатели ориентируется в первую очередь «доказательная медицина». Далеко не для всех антагонистов кальция такие исследования давали положительный результат, например, при остром инфаркте миокарда. Однако применение недигидропиридиновых антагонистов у таких больных было успешным. В 80-х гг. в Дании были проведены 2 крупных рандомизированных исследования, в которых изучалось влияние верапамила на отдаленные исходы острого инфаркта миокарда, - DAVIT-1 (Danish Verapamil Infarction Trial) и DAVIT-2. В исследование DAVIT-1 были включены 1775 больных острым инфарктом миокарда. На 2-й неделе после поступления в стационар больные с помощью рандомизации были поделены на 2 группы: 878 был назначен верапамил по 120 мг 3 раза в день, 897 больных получали плацебо. В исследование не включались больные с выраженной гипотонией, атриовентрикулярной и синоатриальной блокадами, выраженной застойной сердечной недостаточностью (под которой понимали такую сердечную недостаточность, когда было необходимо назначать фуросемид в дозе, превышающей 160 мг в день). Срок наблюдения за больными составил в среднем 16 месяцев [7]. За период наблюдения умерло 95 больных в группе, получавшей верапамил, и 119 больных в группе, получавшей плацебо (р = 0,11). Частота основных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, получавших верапамил (18%), оказалась достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими плацебо (21,6%, р = 0,03). Особенно интересными оказались данные дифференцированного анализа. У больных без признаков сердечной недостаточности в остром периоде инфаркта миокарда, получавших верапамил, смертность составила 7,7%, а у таких же больных, получавших плацебо - 11,8% (р = 0,02). Кроме того, было установлено, что эффективность верапамила различалась у больных с наличием и отсутствием признаков ишемии миокарда во время пробы с физической нагрузкой, проведенной перед выпиской больных из стационара. У больных с наличием депрессии сегмента ST при физической нагрузке применение верапамила способствовало уменьшению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 41%, а у больных с отсутствием депрессии сегмента ST при физической нагрузке - не влияло на их количество. Из этого был сделан вывод о том, что основной механизм защитного действия верапамила - его способность предупреждать возникновение ишемии миокарда. В рамках этого же исследования было оценено влияние верапамила у больных с сопутствующей артериальной гипертонией. Таких больных было 301. 149 из них получали верапамил, 152 - плацебо. Частота повторного инфаркта миокарда составила 12,5% в группе верапамила; в группе плацебо она была достоверно меньше (19,8%). Вскоре после окончания исследования DAVIT-1 было начато исследование DAVIT-2. В него было включено 1775 больных острым инфарктом миокарда. Лечение верапамилом (по 120 мг 3 раза в день) начинали лишь на 2-й неделе после начала заболевания, оно продолжалось в среднем 16 месяцев. В конце исследования смертность в группе больных, получавших верапамил, составила 11,1%, а в группе больных, получавших плацебо, - 13,8% (различие недостоверно). Частота повторного инфаркта миокарда под влиянием верапамила достоверно снизилась (11,0% и 13,2%). Отмечено также, что под влиянием верапамила существенно снизилась частота внезапной смерти и «первичных сердечных событий» (first cardiac event rates) [8]. Анализ результатов в разных подгруппах показал, что у больных без признаков застойной сердечной недостаточности назначение верапамила существенно снижало смертность больных (на 36%). Способность верапамила влиять на прогноз ИБС была изучена в еще одном крупном многоцентровом рандомизированном исследовании, которое было проведено в Италии и носило название CRIS (Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study) [9]. В него были включены 1073 больных, перенесших инфаркт миокарда, без выраженной сердечной недостаточности и не имевших противопоказаний к назначению верапамила. Через 7-21 день после инфаркта миокарда 531 больному был назначен верапамил в дозе 360 мг/день, 542 больным - плацебо. Период наблюдения за больными составил в среднем 23,5 мес. Различие в смертности больных, получавших верапамил и плацебо, оказалось недостоверным, однако частота повторного инфаркта миокарда среди больных, получавших верапамил, оказалась ниже, чем среди больных, получавших плацебо (39 и 49 человек соответственно). Кроме того, у больных, получавших верапамил, существенно реже регистрировалось наличие стенокардии (в сравнении с больными, получавшими плацебо). В ряде исследований было изучено действие верапамила у больных со стабильно протекающей ИБС. В исследование APSIS (The Angina Prognosis Study in Stockholm) было включено 809 больных со стабильной стенокардией напряжения, которым назначали либо метопролол в дозе 200 мг 1 раз в день, либо верапамил-ретард в дозе 240 мг 2 раза в день [10]. Срок наблюдения за больными составил в среднем 3,4 года. Не было выявлено никаких различий между группами больных, получавших верапамил и метопролол, в общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоте нефатального инфаркта миокарда. Дилтиазем, как и верапамил, также широко изучался у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. В исследовании MDIPT (The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail) изучали влияние длительной терапии дилтиаземом на смертность и вероятность повторного инфаркта миокарда. В исследование были включены 2466 больных острым инфарктом миокарда (в большинстве случаев крупноочаговым), часть из которых получали дилтиазем (240 мг в день), а часть - плацебо. Наблюдение за больными длилось от 12 до 52 месяцев. Общая смертность оказалась одинаковой в обеих группах больных (167 и 166 больных соответственно). Частота «первого сердечного рецидива» (first recurrent cardiac event), под которым понимали либо развитие повторного нефатального инфаркта миокарда, либо смерть от сердечных причин, в группе больных, получавших дилтиазем, оказалась достоверно меньше, чем в группе больных, получавших плацебо (202 и 226 больных соответственно). Дифференцированный анализ показал, что среди больных без признаков застоя в легких дилтиазем вызывал достоверное уменьшение смертности и частоты повторного инфаркта миокарда, а среди больных с признаками застоя в легких - несколько увеличивал смертность и частоту повторного инфаркта миокарда [11]. Интенсивно изучались антагонисты кальция и при артериальной гипертонии. Необходимо отметить, что и в этом случае по поводу целесообразности и даже безопасности использования этих препаратов высказываются противоречивые суждения. В № 9 РМЖ, 2003 г. приводится обзор крупных рандомизированных исследований (в которых участвовало более 1000 человек), в которых использовались антагонисты кальция, у больных с артериальной гипертонией (всего за последние годы таких исследований выполнено 7) [12]. Из них в 2 исследованиях использовали замедляющие пульс антагонисты кальция (верапамил - VHAS - Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтиазем - NORDIL - The Nordic Diltiazem Study). В исследование VHAS было включено 1414 больных с артериальной гипертонией (а