Фомичева О.А., Демидова А.К., Сорокин Е.В., Александрова Е.Н., Новиков А.А., Карпов Ю.А., Насонов Е.Л. НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова (директор - чл.-корр. РАН, академик РАМН, профессор Ю.Н. Беленков) РКНПК МЗ РФ, НИИ ревматологии РАМН (директор - чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов) Воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток с образованием большого количества противовоспалительных медиаторов, играет важную роль в развитии атеросклероза [1,8]. Активность воспаления при атеросклерозе не так велика как, например, при инфекциях или системных заболеваниях, и уровни его маркеров (С-реактивного белка, интерлейкина-6, сывороточного амилоида А, фактора некроза опухоли и др.) повышаются незначительно, что требует применения высокочувствительных методов [1,13]. В настоящее время практически нет сомнения в прогностической роли маркеров воспаления в развитии осложнений атеросклероза, однако влияние лекарственных препаратов на этот процесс изучено в меньшей степени. Статины, по данным экспериментальных и клинических работ, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и за счет плейотропных эффектов, к которым относится и противовоспалительное действие. Эти препараты способны относительно быстро влиять на уровень С-реактивного белка (С-РБ) при остром коронарном синдроме, что было показано в ряде работ отечественных и зарубежных авторов [1,2,3,5]. Однако публикации о влиянии статинов на показатели воспаления при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) пока немногочисленны, а их результаты противоречивы. Целью нашего исследования было изучение влияния ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина (Симгал, «Айвэкс А.С.») в дозе 40 мг/сут на показатели липидного спектра плазмы крови и уровень С-реактивного белка (С-РБ) в ходе трехмесячного лечения у больных со стабильной ИБС. Материал и методы исследования В открытое несравнительное исследование было включено 16 больных (12 мужчин, 4 женщины) в возрасте 49-73 лет (средний возраст 60,8±6,9 лет). Критериями включения в исследование были: ишемическая болезнь сердца (стенокардия I-III ФК, инфаркт миокарда в анамнезе давностью более 3 мес), гиперлипидемия (общий холестерин плазмы крови более 5,2 ммоль/л) [4]. В исследование не включались пациенты с непереносимостью ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, семейной гиперхолестеринемией, тяжелыми поражениями печени и почек, тяжелой сердечной недостаточностью и гемодинамически значимыми нарушениями ритма сердца, высокой артериальной гипертонией. Кроме того, критерием исключения была необходимость проведения инвазивного лечения в ближайшие 6 месяцев и любые сопутствующие острые воспалительные заболевания на момент включения и, как минимум, за 1 месяц до скрининга. После 3 недель соблюдения гиполипидемической диеты всем пациентам назначили Симгал (симвастатин) в дозе 40 мг/сут однократно. Продолжительность приема препарата составила 3 месяца. Критериями прекращения терапии являлись: плохая переносимость препарата, и/или повышение активности ферментов плазмы АСТ и АЛТ более чем в 3 раза, или КФК более чем в 5 раз от исходных уровней. Кровь для определения уровня липидов, С-реактивного белка и активности печеночных трансаминаз брали из локтевой вены натощак исходно и через 3 месяца лечения. Дополнительно активность АСТ, АЛТ, КФК плазмы оценивали через 1,5 мес от начала лечения Симгалом на анализаторе «Spectrum Abbot», США. Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) в сыворотках крови и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в супернатанте после осаждения апо-В содержащих липопротеидов декстрасульфатом, определяли ферментативным способом на спектрофотометрическом анализаторе Technicon RA-XT, США. Содержание липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) расчитывали по формуле Friedwald: ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2 (ммоль/л). Указанные параметры определяли исходно и после 12 недель лечения. Количественное измерение С-РБ проводилось высокочувствительным методом с помощью анализатора специфических белков BN ProSpec фирмы DADE Behring (совместное производство США и Германии). При определении уровня С-РБ исходили из недавних рекомендаций Американской ассоциации сердца [9]. Статистическая обработка результатов производилась методами вариационной статистики с использованием программы «STATISTICA for WINDOWS». Учитывая небольшой размер обследованной выборки, были использованы непараметрические методы обработки данных. Полученные результаты В исследование было включено 16 больных со стабильным течением ИБС: инфаркт миокарда в анамнезе был у 12 пациентов (75%), 5 больных в прошлом перенесли баллонную ангиопластику коронарных артерий со стентированием. Клиника стенокардии отмечена у 10 больных (63%). Артериальная гипертония была у 13 (81%) больных. Сахарный диабет впервые выявлен у 1 больного, в 1 случае обнаружено нарушение толерантности к глюкозе. Признаки атеросклероза периферических сосудов, сосудов брахиоцефальной области различной степени выраженности отмечены у всех пациентов. У 5 из них была перемежающая хромота. В течение исследования все больные получали стандартную антиангинальную (b-блокаторы, нитраты) и антиагрегантную терапию. В прошлом 4 пациента принимали статины. Через 3 месяца лечения симвастатином (Симгалом) 40 мг обнаружено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП плазмы крови (табл. 1). Как видно из таблицы 1, уровень ОХС снизился на 26%, ХС ЛПНП на 32%, уровень триглицеридов снизился на 22%. Значимого влияния препарата на ХС ЛПВП не было. Влияние симвастатина на уровнь С-реактивного белка анализировалось у 15 больных (рис. 1). В одном случае в конце периода лечения отмечено повышение С-РБ до 14,9 мг/л. В соответствии с современными рекомендациями [9] из итогового анализа оценки С-РБ этот пациент был исключен. Рис. 1. Динамика уровня СРБ у больных со стабильной ИБС на фоне 3-месячного лечения симвастатином 40 мг/сут Исходно средний уровень С-РБ составил 3,75±2,76 мг/л (0,15-8,75 мг/л), в конце лечения симвастатином был 3,28±1,84 мг/л (0,15-9,01 мг/л). В среднем отмечено снижение С-РБ на 16%, однако это было статистически недостоверно. Для более детального анализа динамики С-РБ больных разделили по исходному уровню этого показателя в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца [9]. Уровень С-РБ <1 мг/л отмечен у 3 больных, в диапазоне от 1 до 3 мг/л у 5 пациентов, и у 7 больных уровень С-РБ был высоким - от 3 до 10 мг/л. На фоне терапии симвастатином более выраженное снижение С-РБ на 26% отмечалось у больных с исходно высоким показателем. У больных с низким уровнем С-РБ его значения не изменились в ходе лечения, а у больных со средним уровнем отмечено некоторое повышение С-РБ. Указанные изменения также не были статистически достоверными (рис. 2). Рис. 2. Динамика уровня СРБ плазмы на фоне лечения симвастатином 40 мг/сут, в зависимости от исходного уровня Не было выявлено различий между пациентами по клиническим характеристикам, выраженности и распространенности атеросклеротического процесса, а также по исходному уровню липидов плазмы крови. Гиполипидемическое действие симвастатина 40 мг не зависело от исходного уровня и динамики С-РБ. Все больные хорошо переносили симвастатин (Симгал) в дозе 40 мг в сутки. Ни в одном случае не было зарегистрировано отрицательной динамики печеночных трансаминаз. Обсуждение полученных результатов Сегодня особое внимание в патогенезе атеросклероза и острых сосудистых осложнений уделяется фактору воспаления. С-реактивный белок является одним из хорошо изученных маркеров острой фазы, для определения которого разработаны высокочувствительные методы [7,13]. В настоящее время экспериментальные и клинические данные все больше говорят об активном самостоятельном участии С-РБ на различных этапах как острого, так и хронического воспалительного процесса. Неблагоприятное прогностическое значение повышенных уровней С-РБ в отношении развития сердечно-сосудистых и некоторых эндокринных заболеваний (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, стенозирующий атеросклероз периферических артерий, сахарный диабет II типа) и их осложнений можно считать доказанным в ходе проспективных наблюдений [7,8,11,13]. Так, в одном из крупных исследований Women Health Study с участием 28000 практически здоровых женщин, где оценивалась частота возникновения нефатального инфаркта миокарда, мозгового инсульта, ситуаций, потребовавших эндоваскулярных методов лечения, или смертельных случаев в течение 8 лет, выявлена большая прогностическая ценность динамики уровня С-РБ для первичной профилактики ИБС, чем изменений ХС ЛПНП [7]. Расширившиеся в последнее время представления о роли С-РБ в развитии сердечно-сосудистых осложнений, а также результаты многочисленных исследований привели к тому, что в январе 2003 г Американская ассоциация сердца разработала рекомендации по определению и трактовке значений С-РБ при первичной профилактике ИБС [9]. Одновременно с этим стали предприниматься попытки медикаментозного влияния на этот маркер, как на неблагоприятный предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [16,17]. Самыми перспективными и активно изучаемыми препаратами в этой области являются ингибиторы ГМГ- КоА редуктазы - статины. Их плейотропные эффекты, характеризующиеся наряду с антитромбоцитарным действием способностью восстанавливать исходно нарушенную функцию эндотелия, ингибировать рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки и др., создали новые предпосылки к более подробному изучению этих лекарственных средств [16,17,19]. Данные исследований, имеющихся к настоящему времени, позволяют предполагать наличие у статинов и противовоспалительных эффектов [2,3,5,6,12]. Однако следует отметить, что большинство работ проводилось у больных с острым коронарным синдромом [2,12]. Исследования по оценке влияния статинов на воспалительные маркеры при стабильной форме ИБС в отечественной и зарубежной литературе пока немногочисленны. Так, результаты исследования PRINCE по изучению влияния правастатина в дозе 40 мг/сут у 1200 больных со стабильной ИБС в течение 24 недель показали достоверное снижение уровня С-РБ в среднем на 14,7% уже к 12-й неделе лечения. Причем подобная динамика С-РБ была независима по отношению к ХС ЛПНП [10]. В нашей работе также не было отмечено какой-либо взаимосвязи между изменениями показателей липидного обмена и уровнем С-РБ. Одним из экпериментальных доказательств предположения о достаточно быстром действии статинов в отношении маркеров воспаления могут являться результаты Ikeda с соавт. [18], которые показали, что при применении симвастатина в течение 8 недель отмечено сокращение экспрессии моноцитами фактора некроза опухоли-a и интерлейкина 6 с 49% до 35%. Вместе с тем в других исследованиях на фоне приема статинов было обнаружено разнонаправленное изменение С-РБ, что согласуется с нашими результатами. По данным Stranberg и соавт., у 66 пациентов с гиперлипидемией на фоне лечения статинами (аторвастатин 20 мг или симвастатин 20 мг) в течение 4 месяцев выявлено повышение уровня С-РБ более чем в одной трети наблюдений, хотя среднее значение достоверно снизилось [19]. В другом исследовании после назначения симвастатина в дозе 20 мг у 45 больных с семейной гиперхолестеринемией отмечено незначительное снижение уровня С-РБ в течение одного года наблюдения, а у 19 больных (42%) зарегистрировано его повышение [20]. По результатам нашего исследования под действием симвастатина 40 мг в течение 3 месяцев на фоне снижения липидных показателей отмечена разнонаправленная динамика С-РБ, что с учетом данных других авторов оставляет открытым вопрос о возможности использования С-РБ, как маркера эффективности лечения статинами. Заключение По данным проведенного исследования симвастатин в дозе 40 мг у больных со стабильной ИБС привел к значительному снижению липидных показателей, что не сопровождалось достоверным изменением уровня С-РБ. Необходимы дальнейшие исследования изуч