Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва Артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых катастроф. В России на долю инсульта и ИБС в структуре общей смертности среди мужчин старше 45 лет приходится 40,8%, а среди женщин того же возраста - 45,4% [1]. В то же время адекватная гипотензивная терапия позволяет снизить риск развития инсульта на 35-40% и инфаркта миокарда на 15-20% [2]. Установлено, что новые гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, дигидропиридиновые антагонисты кальция 2-го поколения) не уступают традиционным препаратам (диуретикам и b-блокаторам) по влиянию на частоту развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда [3]. Вместе с тем многочисленные клинические и экспериментальные исследования показали, что ингибиторы АПФ не только эффективно снижают и контролируют уровень АД, но и оказывают благоприятное воздействие на состояние органов-мишеней при АГ - миокард, сосуды, почки. В этом аспекте лечения АГ ингибиторы АПФ занимают лидирующее положение среди всех известных на сегодняшний день групп гипотензивных препаратов. Состояние органов-мишеней при АГ имеет важное прогностическое значение и определяет тактику ведения пациентов с АГ. Согласно рекомендация ВОЗ и Международного общества артериальной гипертонии (1999г.) должна проводиться стратификация больных АГ по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Наличие признаков поражения органов-мишеней определяет принадлежность пациентов к группе высокого риска, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в которой составляет 20-30% в течение ближайших 10 лет. В этой группе пациентов показана безотлагательная медикаментозная терапия независимо от степени повышения артериального давления [4]. Изменения органов-мишеней при АГ в значительной мере обусловлены активацией локальной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в различных органах и тканях (миокард, эндотелий и гладко-мышечные клетки сосудов, почки), где могут автономно синтезироваться и оказывать свое действие различные компоненты РАС. В отличие от плазменной РАС, оказывающей быстрое, но кратковременное воздействие на органы-мишени, повышение активности локальной (тканевой) РАС имеет устойчивый характер и приводит к формированию не только функциональных, но и структурных изменений в органах и тканях (табл. 1). Подавляя активность как плазменных, так и тканевых звеньев РАС, ингибиторы АПФ могут предотвращать и даже вызывать обратное развитие изменений, происходящих в органах-мишенях при АГ. Влияние ингибиторов АПФ на состояние миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования гипертонического сердца является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Под действием ангиотензина II и альдостерона увеличивается синтетическая функция фибробластов, что приводит к накоплению в миокарде волокон коллагена, увеличению его жесткости и снижению податливости стенок сердца. В дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка. Развитие гипертрофии миокарда у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2-6 раз [5]. Кроме того, дальнейшее прогрессирование гипетрофических и фиброзных изменений в миокарде может приводить к снижению сократительной способности миокарда и развитию систолической сердечной недостаточности. Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования гипертонического сердца является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Под действием ангиотензина II и альдостерона увеличивается синтетическая функция фибробластов, что приводит к накоплению в миокарде волокон коллагена, увеличению его жесткости и снижению податливости стенок сердца. В дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка. Развитие гипертрофии миокарда у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2-6 раз [5]. Кроме того, дальнейшее прогрессирование гипетрофических и фиброзных изменений в миокарде может приводить к снижению сократительной способности миокарда и развитию систолической сердечной недостаточности. Многочисленные клинические исследования убедительно продемонстрировали способность ингибиторов АПФ вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка [6]. Уже через 6 месяцев терапии цилазаприлом (Инхибейс, фармацевтическая компания Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.) в дозе 2,5-5 мг/сут, как в виде монотерапии, так и в комбинации с гипотензивными препаратами других классов, отмечалось значимое уменьшение массы миокарда левого желудочка у больных АГ различной степени тяжести [7]. Ингибиторы АПФ вызывают обратное развитие фиброзных изменений в миокарде и улучшают диастолическую функцию миокарда левого желудочка. После 6 месяцев лечения цилазаприлом отмечалось увеличение времени изоволемического расслабления и улучшение показателей раннего наполнения левого желудочка в диастолу [8]. Таким образом, на фоне длительной терапии ингибиторами АПФ наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда и улучшение функционального состояния левого желудочка. Вазопротективное действие ингибиторов АПФ АГ, безусловно, является важнейшим фактором риска развития коронарного атеросклероза. В то же время у больных АГ признаки ишемии миокарда могут выявляться и при ангиографически интактных коронарных артериях [9]. У ряда пациентов данные изменения могут быть объяснены наличием относительной коронарной недостаточности на фоне гипертрофии миокарда левого желудочка. Однако часто клиника стенокардии и признаки ишемии миокарда обнаруживаются у больных АГ с интактными коронарными артериями и в отсутствие гипертрофии левого желудочка. Причиной таких изменений является уменьшение коронарного резерва, т.е. способности сосудов к дилатации, в том числе при увеличении нагрузки на миокард и повышении потребности в кислороде. Морфологической основой снижения коронарного резерва при АГ являются структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла, в которых происходят процессы эутрофического ремоделирования. Отмечается увеличение толщины мышечного слоя артериол: в первую очередь за счет перегруппировки гладкомышечных клеток вокруг просвета сосуда, и в меньшей степени - вследствие их гипертрофии, в результате чего уменьшается просвет и внешний диаметр сосуда. Кроме того, вследствие увеличения количества фибриллярных структур снижается податливость их стенок. Хроническая гиперактивация РАС является также важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина. Уменьшение стимуляции брадикининовых рецепторов эндотелия приводит, в свою очередь, к уменьшению продукции эндотелий-зависимого фактора релаксации - оксида азота. В результате возникающих структурных и функциональных изменений повышается склонность сосудов к вазоконстрикции и нарушается их способность адекватно реагировать на сосудорасширяющие стимулы. В экспериментальных исследованиях на фоне длительного назначения ингибитора АПФ цилазаприла наблюдалось уменьшение структурных изменений артериол различных сосудистых бассейнов (рис. 1), увеличение резерва коронарного и церебрального кровотока, а также уменьшение частоты развития мозговых инсультов при артериальной гипертонии у лабораторных животных [10,11]. Рис. 1. Влияние ингибиторов АПФ на ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии (Schiffrin E.L., Am J Hypertens 1995; 8 (3): 229-236) Световая микроскопия срезов коронарных артерий лабораторных животных (SHR) после длительного (3 месяца) лечения цилазаприлом (справа) и без лечения (слева) По данным биопсии подкожной жировой клетчатки у больных АГ, принимавших в течение 2 лет цилазаприл в дозе 2,5-5 мг/сут, выявлено уменьшение толщины мышечного слоя артериол, тогда как в группе пациентов, принимавших b-блокатор атенолол структурных изменений в сосудах на фоне лечения не наблюдалось. Кроме того, на фоне лечения цилазаприлом отмечалось восстановление способности сосудов к дилатации в ответ на введение ацетилхолина, что может отражать улучшение функционального состояния эндотелия на фоне лечения [12]. Результаты клинических исследований подтверждают положительное влияние ингибиторов АПФ на коронарную микроциркуляцию у больных АГ. Так, у больных АГ с признаками ишемии миокарда и интактными коронарными артериями после длительной, в течение 1 года, терапии ингибитором АПФ эналаприлом наряду с увеличением коронарного резерва отмечено уменьшение ЭКГ-критериев ишемии миокарда по данным нагрузочных тестов. Данный эффект сохранялся и спустя неделю после отмены эналаприла, и, следовательно, не может быть объяснен только гемодинамическими факторами (снижением АД и уменьшением потребности миокарда в кислороде) [9]. Нефропротективное действие ингибиторов АПФ АГ является причиной развития 24% случаев терминальной почечной недостаточности. При системной АГ повышается тонус приносящих (афферентных) артериол почечных клубочков, что защищает почечные клубочки от развития внутриклубочковой гипертензии. При срыве механизмов ауторегуляции происходит повышение гидростатического давления в почечных клубочках, развиваются протеинурия и гломерулосклероз. У больных АГ без сахарного диабета скорость прогрессирования нарушений азотовыделительной функции почек определяется в первую очередь величиной гипотензивного эффекта. Замедление снижения скорости клубочковой фильтрации у больных АГ наблюдалось на фоне гипотензивных препаратов различных классов при условии адекватного контроля уровня АД. В то же время в сравнительном исследовании влияния ингибитора АПФ цилазаприла и b-блокатора атенолола на функцию почек у больных АГ отмечено более медленное снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов, принимавших цилазаприл 2,5-5 мг/сут, по сравнению с пациентами, лечившимися атенололом в дозе 50-100 мг/сут, несмотря на то, что оба препарата в равной степени снижали уровень АД (рис. 2) [13]. Рис. 2. Влияние цилазаприла и атенолола на снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с АГ. DКФ - динамика скорости клубочковой фильтрации Ингибиторы АПФ обладают уникальной способностью оказывать влияние на тонус отводящих (эфферентных) артериол почечных клубочков. Считается, что преимущественное повышение тонуса эфферентных артериол является одним из основных механизмов развития диабетической нефропатии, так как вызывает появление внутриклубочковой гипертензии даже в отсутствие системной гипертонии. Данное обстоятельство может объяснять приемущества ингибиторов АПФ перед другими классами гипотензивных препаратов по влиянию на функцию почек у больных АГ с сахарным диабетом. В нескольких клинических исследованиях отмечены преимущества терапии ингибиторами АПФ по сравнению с b-блокаторами и нифедипином по влиянию на скорость снижения клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов [14,15]. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают проницаемость стенки клубочковых капилляров, что наряду со снижением гидростатического давления в клубочках почек способствует уменьшению суточной экскреции альбуминов с мочой (на 30-86%). Убольных АГ с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии эналаприлом реже, чем на фоне приема нифедипина (GITIS), отмечалось прогрессирование микроальбуминурии в макроальбуминурию (>300 мг/сут): в 19,1% и в 30,8% случаев, соответственно, за 5 лет наблюдения [15]. Учитывая наличие отчетливых нефропротективных свойств ингибиторов АПФ, их назначение рекомендуется всем больным с явной или скрытой диабетической нефропатией независимо от типа сахарного диабета и уровня системного АД. Таким образом, блокируя эффекты тканевой ренин-ангиотензиновой системы, игибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: при этом они не только замедляют развитие изменений в орга