Герд Дж.А., Баллантин К.M., Фармер Дж.A., Фергусон Дж.Дж., Джонс П.Г., Вест М.С., Гульд К.Л., Готто А.М. Противоречивы данные о пользе снижения холестерина липопротеидов низкой плот- ности (ЛПНП) у больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем ЛПНП. Среди исследований гиполипидемических препаратов, в которых первичными конечными точками служили клинические события, лишь в одно, выполненное у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, включались только больные с относительно нормальными концентрациями холестерина. Хотя частота острых проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) в целом в группе вмешательства уменьшалась, анализ подгрупп не выявил преимуществ терапии у больных с исходным уровнем холестерина ЛПНП <125 мг/дл (3,23 ммоль/л) [1]. Единственное ранее выполненное ангиографическое исследование, которое включало только больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина, не выявило положительного влияния гиполипидемической терапии на ангиографические показатели. Исследование Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) было проведено для определения возможности за счет липид-регулирующей терапии флувастатином, ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А (ГМГ КоА) редуктазы, уменьшать прогрессирование или вызывать регресс атеросклеротических поражений и/или уменьшить образование новых участков поражения коронарных артерий у больных ИБС с небольшим или умеренным повышением уровня холестерина ЛПНП. Методы Дизайн исследования: Дизайн исследования был описан в других работах [3]. Коротко, LCAS было рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым исследованием флувастатина в дозе 20 мг 2 раза в сут., выполненном в двух отделениях одного центра (Baylor College of Medicine). Исследование состояло из 4-недельного скринирующего и вводного диетического периода, 6-недельного периода стабилизации на диете и washout периода на фоне плацебо, а также 2,5-годичного периода активного лечения, которое проводилось на фоне диеты. Планировалось открытое назначение холестирамина в дозе до 12 г в сут., при его переносимости, который должен был добавляться в течение 12-ой недели иссле- дования пациентам, у которых средние уровни холестерина ЛПНП непосредственно перед рандомизацией оставались (160 мг/дл (4,14 ммоль/л) на фоне Диеты I типа Национальной Влияние флувастатина на коронарный атеросклероз у больных с небольшой и умеренной гиперхолестеринемией (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]) Применение агрессивных вмешательств при небольшой и умеренной гиперхолестеринемии у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) остается неоднозначным и нечасто используемым подходом к лечению, несмотря на его потенциальные возможности уменьшать заболеваемость и летальность. В исследование Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study, продолжавшемся 2,5 года, включали мужчин и женщин в возрасте от 35 до 75 лет с ангиографически доказанной ИБС и средними значениями уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) от 115 до 190 мг/дл, несмотря на соблюдение диеты. Больных (n=429; 19% женщин) рандомизировали в группы приема флувастатина 20 мг 2 раза в день или плацебо. Четверти пациентам был также дополнительно открытым способом назначен холестирамин до 12 г/день в связи с тем, что перед рандомизацией уровень холестерина ЛПНП у них оставался 160 мг/дл. Первичной конечной точкой служила степень изменения диаметра минимального просвета (ДМП) сосуда в каждом участке поражения у каждого больного. За 2,5 года средний уровень холестерина ЛПНП снизился на 23,9% у всех пациентов, получавших флувастатин (± холестирамин) (от 146 до 111 мг/дл) и на 22,5% в группе пациентов, получавших только флувастатин (со 137 до 106 мг/дл). Анализ первичной конечной точки (у 340 больных) выявил достоверно меньшее прогрессирование поражения у всех пациентов, получавших флувастатин по сравнению со всеми пациентами, получавшими плацебо, диаметр минимального просвета ((ДМП) (0,028 по сравнению с (0,100 мм (p<0,01), а для пациентов, получавших только флувастатин по сравнению с пациентами, получавшими только плацебо, (ДМП (0,024 по сравнению с 0,094 мм (p<0,02). Стойкое ангиографически доказанное преимущество лечения было отмечено независимо от того, был ли исходный уровень холестерина ЛПНП выше или ниже 160 или 130 мг/дл. Положительные тенденции на фоне лечения прослеживались также и в отношении частоты развития клинических событий, однако они не достигали статистической значимости. Таким образом, гиполипидемическая терапия флувастатином у больных с небольшим и умеренным повышением уровня холестерина ЛПНП достоверно уменьшает прогрессирование ИБС [4]. Первичной конечной точкой в исследовании LCAS было изменение диаметра минимального просвета (ДМП) каждого квалифицируемого пораженного участка у каждого больного. Рандомизация началась в октябре 1990 г. и закончилась в июле 1993 г. Выполнение контрольных ангиографий было завершено в феврале 1996 г. Группы пациентов: Набор осуществлялся с помощью изучения медицинской документации и привлечения общественности. Приемлемыми для включения считались пациенты мужского и женского пола в возрасте от 35 до 75 лет со средними концентрациями холестерина ЛПНП при 3-х кратном измерении в пределах от 115 до 190 мг/дл (от 2,97 до 4,91 ммоль/л) на фоне предписанной диеты. Для включения требовалось наличие ангиографических доказательств (l коронарного атеросклеротического поражения, вызывающего стеноз от 30% до 75% диаметра, измеряемый с помощью кронциркуля, в коронарной артерии, которая не подвергалась воздействию ангиопластики и не была окклюзирована на 100%, а также возможность ангиографической оценки >2 из 3 крупных коронарных артерий, в которых не проводилась ангиопластика и в которых окклюзия составляла <100%). Больные не исключались, если пациент ранее переносил 1 процедуру ангиопластики, которая выполнялась более чем 6 мес. до рандомизации и не включала вмешательство в стволе левой коронарной артерии, а остаточный стеноз был <75%. Больные с перенесенным инфарктом миокарда не исключались, если инфаркт происходил больше чем за 6 мес. до рандомизации. Средний уровень триглицеридов в плазме должен был быть (300 мг/дл (3,39 ммоль/дл) у всех больных и (250 мг/дл (2,82 ммоль/дл) у больных, которым предполагалось назначить холестирамин. Критерии исключения были следующими: стеноз >50% ствола левой коронарной артерии, предшествующее аортокоронарное шунтирование, неконтролируемая артериальная гипертония, сахарный диабет, требующий лечения инсулином или оральными гипогликемическими препаратами, а также уровень гликемии натощак >170 мг/дл (9,4 ммоль/л). Больные не должны были принимать пробукол >1 года, а другие липидрегулирующие препараты не должны были приниматься в течение более 4 недель до визита на неделе 6. Лабораторные и клинические измерения: Клинические визиты планировались каждые 6 недель в течение первого года, затем каждые 3 мес. На каждом клиническом визите производили забор крови натощак для определения уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов плазмы, а также расчетного показателя уровня холестерина ЛПНП (в мг/дл). Кроме того, определяли уровни аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы и креатинкиназы. Повышенными уровнями в течение исследования считали превышение верхней границы нормы в 2-х последовательных анализах более чем в 3 раза для показателей аланиновой или аспарагиновой трансаминаз и более чем в 10 раз для креатинкиназы. Расширенное исследование других показателей липидов и факторов коагуляции проводилось исходно и периодически во время проведения исследования; результаты этих измерений будут представлены в отдельной публикации. Количественная коронарная ангиография: Ангиография, проводимая с помощью системы для анализа сердечно-сосудистых ангиограмм Cardiovascular Angiographic Analysis System (CAAS) [5], выполнялась исходно - обычно за 1 неделю, но не ранее чем за 16 недель до рандомизации, и в конце лечения как можно ближе к неделе 130. Ангиограммы, выполненные по клиническим показаниям более чем через год от начального распределения в группы лечения могли использоваться как данные конечной ангиографии при условии их приемлемости для анализа. При отсутствии медицинских противопоказаний всем больным сублингвально назначался нитроглицерин 0,4 мг. Из первичного анализа исключались ангиограммы пациентов, которые получали нитроглицерин во время конечной ангиографии, но не принимали его во время исходной ангиографии. Также исключались из анализа поражений данные пациентов, которые получали нитроглицерин исходно, но не получали его при конечной ангиографии, в тех случаях, когда диаметр эталонного просвета при исходном и конечном исследовании различался более чем на 0,4 мм. Квалифицируемые поражения определялись как ДМП более 25% эталонного диаметра просвета исходно и ДМП менее 0,8 мм по сравнению с диаметром эталонного просвета как при исходном, так и конечном исследовании. Поражения с диаметром эталонного просвета менее 1,5 мм исходно или плохо визуализировавшиеся как при исходном, так и конечном исследовании, исключались из анализа. Поражения в артериях, где исходно имелась окклюзия или проводилась ангиопластика, исключались из первичного анализа. У больных, которым в период проведения исследования проводилась ангиопластика, контрольная ангиография выполнялась до процедуры и в конце исследования. Обычно для первичного анализа использовали конечную ангиографию, исключая из анализа поражения сосудов, подвергшихся ангиопластике, но если при конечной ангиографии не выявлялись квалифицируемые поражения, в качестве конечной ангиографии для анализа всех сосудов использовали ангиографию, выполненную до ангиопластики. У больных, которые в период исследования перенесли аортокоронарное шунтирование, конечная ангиография выполнялась до операции; если ангиограммы были неприемлемы для анализа, пациенты исключались из анализа. Анализ ангиограмм проводился в условиях осведомленности о последовательности их проведения, но не о распределении пациентов в группы лечения. Позитронная эмиссионная томография: Позитронную эмиссионую томографию (ПЭТ) выполняли в подгруппе пациентов. Приемлемыми для ПЭТ пациентами считали тех, у кого имелось і1 одного поражения, вызывающего 50%-ый стеноз при измерении с помощью кронциркуля. ПЭТ выполняли в сроки до 12 недель после рандомизации (медиана 5 недель) и как можно раньше после проведения конечной ангиографии (медиана 1,3 недели). ПЭТ сканирование проводили в покое и во время теста "дипиридамол-сжатие кисти"; результаты оценивали отдельно качественно и количественно. Данные ПЭТ будут представлены в отдельной публикации. Клинические события: Мониторировали клинические кардиальные, цереброваскулярные, периферические сосудистые и фатальные события. Также анализировали время до возникновения первого кардиального события (коронарная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, определенный или возможный инфаркт миокарда, или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации) или смерть от всех причин. Статистический анализ: Полное описание использовавшихся статистических моделей и программного обеспечения представлено в других публикациях [3]. Первичная конечная точка оценивалась с помощью иерархичного линейного моделирования, позволяющего учитывать каждое квалифицируемое поражение у каждого пациента, который оставался единицей для анализа. Для установления приемлемой стандартной ошибки в каждой группе лечения при оценке терапевтического эффекта использовали значения показателей, характеризующих как поражения у каждого пациента, так и самих пациентов. Модель простой логистической регрессии использовали для сравнения групп лечения по показателям частоты развития у пациентов: (1) определенного прогресса; (2) разнонаправленных изменений или отсутствия эффекта; (3) определенного регресса; показатели корректировались с учетом возраста, пола, клинических характеристик и группы лечения. Определенный прогресс определяли как наличие б