Синопальников А.И. Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва Тиотропиум бромид (ТБ) - четвертичное аммониевое соединение, сходное по химической структуре с ипратропиума бромидом. Оба препарата практически не абсорбируются через слизистую ротоглотки и дыхательных путей и характеризуются незначительной оральной биодоступностью, что объясняет отсутствие или минимальную частоту и выраженность системных антихолинергических эффектов при их ингаляционном применении [1,2]. Как известно, неселективные антихолинергические препараты - атропин, ипратропиум бромид и окситропиум бромид - взаимодействуют со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом если блокада М1- и М3-рецепторов приводит к бронходилатации, то блокада М2-рецепторов, сопровождающаяся усилением высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель, может до некоторой степени уменьшить благоприятные по следствия блокады постсинаптических М3-рецепторов. С теоретической точки зрения оптимальным выглядит применение селективного блокатора М3-рецепторов, но до настоящего времени создать подобное лекарственное средство не удалось [3]. ТБ обладает уникальной кинетической селективностью с преобладающим воздействием на М1- и М3-рецепторы [1,4,5]. Препарат демонстрирует сопоставимо высокую степень сродства ко всем типам мускариновых рецепторов, однако диссоциация препарата с М1- и особенно с М3-рецепторами существенно замедлена, что обусловливает продолжительную блокаду холинергической бронхоконстрикции. Напротив, диссоциация ТБ с М2-рецепторами существенно более быстрая (табл. 1), что позволяет говорить о так называемой кинетической селективности препарата [6,7]. Подобно другим бронхолитикам, ТБ характеризуется следующими саногенетическими эффектами: Бронходилатация - релаксация тонуса гладкомышечных клеток воздухоносных путей - характеризуется повышением объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), но у больных ХОБЛ динамика этого показателя нередко оказывается минимальной (<10% от должных значений). Снижение динамической гиперинфляции, сопровождающееся уменьшением остаточного объема и функциональной остаточной емкости легких, что объясняет симптоматическое улучшение пациента: уменьшается выраженность одышки, дыхание становится более «комфортабельным» [8,9]. Симптоматическое улучшение нередко оказывается более выраженным в сравнении с минимальной динамикой ОФВ1, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ [10,11]. Возрастание переносимости физических нагрузок - один из самых заметных терапевтических эффектов при применении бронхолитиков больными ХОБЛ [12]. Повышение мукоцилиарного клиренса [13]. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют прямые доказательства того, что бронхолитики способны модифицировать естественное течение ХОБЛ, т.е. замедлить скорость падения показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1) [14]. Длительность бронхолитического эффекта ТБ превышает 24 ч. После ингаляции 10 мкг ТБ в течение ближайших 5 мин наблюдается быстрая абсорбция с достижением пиковой плазменной концентрации - 6 пг/мл; в течение последующего часа устанавливается равновесное состояние с плазменной концентрацией 2 пг/мл, а терминальный период полувыведения составляет 5-6 дней (независимо от принимаемой дозы) [4]. Подсчитано, что принимаемое количество препарата «оккупирует» менее 5% мускариновых рецепторов, чем отчасти объясняется практически полное отсутствие системных нежелательных явлений. Отсутствуют данные, которые бы свидетельствовали о кумуляции ТБ при его повторном применении. В терапевтическом диапазоне доз (внутривенное введение, ингаляция порошка) ТБ характеризуется линейной фармакокинетикой [13]. Фармакокинетика ТБ хорошо изучена как в экспериментальных, так и в клинических условиях [15]: Абсорбция. После ингаляции ТБ в виде сухого порошка абсолютная биодоступность препарата составляет 19,5% - свидетельство того, что легочная фракция препарата характеризуется высокой биодоступностью. Напротив, поскольку ТБ относиться к четвертичным аммониевым соединениям, он характеризуется чрезвычайно низкой гастроинтестинальной абсорбцией (10-15%). Распределение. 72% ТБ связываются с белками плазмы, а объем распределения составляет 32 л/кг. Спустя 5 мин после ингаляции 18 мкг ТБ больными ХОБЛ пиковая плазменная концентрация ТБ достигает 17-19 пк/мл, а равновесная плазменная концентрация - 3-4 пг/мл. Метаболизм. Степень биотрансформации ТБ незначительна - при исследованиях на молодых здоровых добровольцах после внутривенного введения 74% препарата в неизмененном виде выделяется с мочой. К настоящему времени накоплен большой опыт по оценке эффективности и безопасности ТБ в лечении больных ХОБЛ. Исследования с однократным применением ТБ В исследовании, посвященном оценке спирометрических эффектов и безопасности однократного применения ТБ у больных ХОБЛ, осуществлялась небулизация раствора в диапазоне доз от 10 до 160 мкг препарата. Было подтверждено продолжительное бронхолитическое действие ТБ (>24 ч) и отсутствие значимых нежелательных явлений [3]. В еще одном исследовании ТБ применялся в диапазоне доз от 10 до 80 мкг (в форме дозированного порошкового ингалятора - ДПИ) был подтвержден отчетливый дозозависимый эффект препарата [16]. Исследования с 7-дневным применением ТБ Исследование продемонстрировало, что около 70% достигаемого после применения ТБ бронхолитического эффекта отмечается уже после приема первых двух доз препарата, а равновесное состояние ОФВ1 достигается в течение ближайших 48 ч [17]. Исследования с 4-недельным применением ТБ В ходе 4-недельного назначения ТБ (однократно в сутки, в диапазоне доз от 4,5 до 36,0 мкг) при оценке динамики ОФВ1 был установлен плоский характер кривой «доза-эффект». На основании этих данных для долговременного применения ТБ выбор был сделан в пользу 18 мкг препарата (1 раз/сут), поскольку доза 36 мкг характеризовалась отчетливым увеличением частоты такого нежелательного явления, как сухость рта, при отсутствии существенного прироста ОФВ1 [18]. Исследования с 13-недельным применением ТБ При назначении ТБ в дозе 18 мкг 1 раз/сут в форме ДПИ «Handihaler» в течение 13 недель было показано, что применение ТБ более эффективно, нежели монотерапия ИБ, назначавшимся 4 раза/сут [19]. В исследовании, проведенном участниками The US Tiotropium Study Group, 13-недельный прием ТБ больными ХОБЛ сравнивался с приемом плацебо: антихолинергический препарат продемонстрировал достоверное превосходство во влиянии на показатели бронхиальной проходимости (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), симптомы заболевания, использование b2-агонистов короткого действия «по требованию» и др. [20]. Исследования с 12-месячным применением ТБ Длительный непрерывный прием ТБ больными со среднетяжелым/тяжелым течением ХОБЛ сопровождался существенным улучшением показателей бронхиальной проходимости, регрессом клинических симптомов, оптимизацией показателей качества жизни и уменьшением частоты обострений заболевания [10,11]. Эти исследования продемонстрировали, что первоначально регистрируемый в ходе 4- и 13-недельных исследований эффект «распространяется» и на существенно более продолжительный временной период, свидетельствуя об отсутствии развития толерантности (тахифилаксии) в течение, по крайней мере, 12 мес. Показательно, в частности, влияние длительного приема ТБ на частоту обострений ХОБЛ: прием препарата сопровождался развитием обострения в течение года менее чем у половины из наблюдавшихся пациентов, и только каждый 10-й больной при этом госпитализировался. ТБ в сравнении с сальметеролом (6-месячное применение) В ходе полугодового приема ТБ или сальметерола пациентами ХОБЛ было продемонстрировано превосходство ТБ в выраженности бронходилатации, регрессе одышки, оптимизации показателей качества жизни [21]. Помимо этих, ставших уже классическими, исследований в последнее время были опубликованы работы, расширяющие наши представления о ТБ в лечении больных ХОБЛ. Целью одного из исследований явилось доказательство возможности долговременного симптоматического улучшения у больных ХОБЛ при длительной поддерживающей терапии ТБ, несмотря на отсутствие или недостоверное повышение ОФВ1 на фоне предшествующего непродолжительного приема бронхолитиков [22]. Авторы анализировали результаты двух 12-месячных исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность тиотропиума (18 мкг/сут) и плацебо во влиянии на долговременное улучшение функциональных параметров и состояние здоровья пациентов в зависимости от результатов бронхолитического теста, выполненного в первый день исследования (он считался положительным при динамике ОФВ1 >= 12% или >= 200 мл). Все пациенты, получавшие ТБ, были разделены на две группы: а) положительный тест - ТБ-«responders» (т.е. отвечавшие); б) отрицательный тест - ТБ-«non responders» (т.е. плохо отвечавшие). Спустя год в обеих группах значения ОФВ1 (в утренние часы, до очередной ингаляции ТБ) возросли соответственно на 212±17 мл и 94±17 мл (по сравнению с плацебо). Это же касалось и выраженности одышки и оценки качества жизни по опроснику SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire): -3.96±0,99 и -3,05±1,00 баллов соответственно по сравнению с плацебо. При этом подтверждена слабая корреляция результатов бронхолитического теста в первый день исследования с последующей динамикой индекса одышки и интегральной балльной оценки качества жизни по опроснику SGRQ. Таким образом, ТБ демонстрирует высокую эффективность независимо от результатов бронхолитического теста, поэтому последний не может быть использован в качестве предиктора эффективности долговременной терапии. В ходе двух 6-месячных плацебо-контролируемых сравнительных исследований эффективности ТБ (18 мкг 1 раз/сут, ДПИ «Handihaler») и сальметерола (50 мкг 2 раза/сут, ДАИ) оценивались динамика частоты обострений, выраженность одышки, интегральный показатель качества жизни (SGRQ) и показатели спирометрии [23]. Всего в исследования были включены 1207 пациентов (ТБ - 402, сальметерол - 405, плацебо - 400). Наименьшим число обострений ХОБЛ (пациент/год) оказалось в группе больных, принимавших ТБ - 1,07 по сравнению с плацебо - 1,49 (<0,05) и сальметерол - 1,23. Механизм уменьшения частоты обострений ХОБЛ при проведении длительной бронхолитической терапии остается не до конца изученным. Как известно, ведущим клиническим проявлением ХОБЛ является прогрессирующая в своей интенсивности одышка, что, как правило, является следствием нарастания гиперинфляции в период обострения ХОБЛ. Бронхолитики же (b2-агонисты, антихолинергические препараты) увеличивают величину ОФВ1, но также оптимизируется и ФЖЕЛ, что, в конечном счете, может приводить к снижению гиперинфляции. Подобное улучшение вентиляционных параметров сопровождается уменьшением выраженности одышки, особенно при выполнении физической нагрузки. Итог проведенного исследования - ТБ в сравнении с плацебо демонстрирует отчетливое уменьшение выраженности одышки, улучшение показателей бронхиальной проходимости, снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов. При приеме сальметерола в сравнении с плацебо подобные эффекты менее выражены, недостоверны и малозначимы с клинической точки зрения. Общепризнано, что ХОБЛ - это заболевание, характеризующееся прогрессирующей бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично [24]. При этом ни одно терапевтическое воздействие не способно «вмешаться» в естественное течение болезни, т.е. сколько-нибудь существенным образом замедлить темпы ежегодного падения ОФВ1. Вместе с тем в последнее время появились в определенном смысле обнадеживающие данные - речь идет о благоприятных последствиях длительного приема ТБ больными ХОБЛ. Так, в ходе одного из плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности 12-месячного приема ТБ было показано, что в группе пациентов, принимавших плацебо (n=328), снижение ОФВ1 за указанный временной промежуток составило в среднем 58,0 мл, а в группе пациентов, принимавших бронхолитик (n=518) - всего 12,4 мл (р<0,005) [25]. Итак, в ходе м