Авдеев С.Н. НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и летальности в современном мире. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности (GOLD, 2001). Тревожный факт - продолжающаяся тенденция к росту летальности от ХОБЛ. В период от 1966 до 1995 г. летальность от ишемической болезни сердца и инсульта снизились на 45% и 58%, в то же время летальность от ХОБЛ выросла на 71% (NLHEP, 1998). Основной причиной смерти больных ХОБЛ является тяжелое обострение заболевания и/или острая дыхательная недостаточность (ОДН) (Zielinski et al.,1997). Обострение ХОБЛ характеризуется усилением выраженности одышки и кашля, нарастанием числа свистящих хрипов, увеличением продукции мокроты и повышением ее гнойности, появлением заложенности в грудной клетке, появлением периферических отеков (Georgupolos & Anthonisen, 1991). Недавно рабочей группой специалистов США и Европы по болезням легких было предложено следующее определение: обострение ХОБЛ - это относительно длительное (не менее 24 часов) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии (Rodriguez-Roisin, 2000). Тяжелое обострение у больных ХОБЛ в большинстве случаев сопряжено с развитием ОДН и требует госпитализации больных в стационар или отделение интенсивной терапии (таблицы 1,2). Наиболее часто употребляемым является следующее определение: острая дыхательная недостаточность (ОДН) - острый патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО2) меньше 60 мм рт.ст., а парциальное напряжение углекислого газа (РаСО2) больше 45 мм рт.ст. (Rochester, 1993). Внутригоспитальная летальность больных с ОДН на фоне обострения ХОБЛ колеблется от 10 до 29% (Weiss & Hudson, 1994; Brochard et al., 1995). По данным недавно опубликованного проспективного мультицентрового исследования, в которое было включено 362 больных с ОДН на фоне ХОБЛ из 42 отделений интенсивной терапии в США, госпитальная летальность пациентов составила 24%, а среди пациентов старше 65 лет - 30% (Seneff et al., 1995). На фоне ИВЛ летальность таких больных еще выше - от 32% до 57% (Fuso et al., 1995; Seneff et al., 1995). После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1-го года и 2-х лет составляет соответственно 43% и 49% (Connors et al., 1996). Причины обострений ХОБЛ Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются, как ведущая причина обострения ХОБЛ (Ball, 1995). Однако примерно в половине всех случаев причинами обострения заболевания могут быть неинфекционные факторы: застойные явления в малом кругу кровообращения, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, бронхоспазм, ятрогенные причины (неадекватная кислородотерапия, седативные препараты) и др. (табл. 3). Бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХОБЛ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Особого внимания заслуживает довольно частое обнаружение в дыхательных путях больных с ОДН на фоне ХОБЛ грамотрицательных микроорганизмов. В исследовании Fagon и соавт. (1990) частота выявления грамотрицательных микроорганизмов в бронхиальном секрете у больных ХОБЛ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), составила 18%, причем основное место занимала Pseudomonas aeruginosa. В другом исследовании, также посвященном изучению микробной картины у больных ХОБЛ во время ИВЛ, были получены сходные результаты: Pseudomonas/Sternotrophomonas spp. были обнаружены у 28% больных (Soler et al., 1998). Вирусная инфекция может быть причиной 30% всех обострений ХОБЛ (Ball, 1995). В проспективном исследовании Seemungal et al., 1998 (в течение 2-х лет проводилось наблюдение за 89 больными ХОБЛ) вирусные инфекции являлись причиной обострения ХОБЛ в 30% случаев, причем в 27% были выявлены риновирусы и лишь в 3% - вирусы гриппа. В исследовании Soler et al., 1998 вирусы гриппа были выявлены в 13% случаев тяжелого обострения ХОБЛ, потребовавшего проведения ИВЛ, в то время как среди других вирусов был обнаружен только респираторно-син цитиальный вирус - 3%. Вероятнее всего, такие различия связаны с сезонными эпидемиями вирусных инфекций. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии является частой причиной ОДН при ХОБЛ, но может также явиться осложнением самого обострения заболевания. При аутопсии признаки тромбоэмболии обнаруживают в 20-51% случаев обострения ХОБЛ (Derenne et al.,1988). Менее хорошо изучена роль дисфункции левого желудочка в генезе ОДН у больных ХОБЛ. Основным механизмом развития ОДН в данном случае является повышение сопротивления дыхательных путей вследствие перибронхиального отека. По данным одного крупного проспективного исследования, сердечная недостаточность была причиной развития ОДН в 25,7% всех случаев обострений ХОБЛ (Connors et al., 1996). Антибактериальная терапия Основанием для назначения антибактериальных препаратов у больных ХОБЛ является ведущая роль бактериального фактора в генезе обострения. Одним из наиболее тщательно спланированных и проведенных исследований, посвященных роли антибиотиков при обострении ХОБЛ, остается исследование Anthonisen et al., 1987. В данном плацебо-контролируемом, рандомизированном двойном слепом исследовании было проанализировано 362 обострения хронического бронхита у 173 больных в течение 3,5 лет. В группе больных, получавших антибиотики, по сравнению с больными группы плацебо наблюдалась большая частота улучшения клинической картины (68% против 55%) и меньшая - ухудшения (10% против 19%), кроме того, было отмечено более быстрое разрешение симптомов обострения (в среднем на 2 дня). Преимущества антибиотикотерапии были наиболее значимы у больных с I и II типами обострения, т.е при наличии не менее двух из трех кардинальных симптомов обострения (повышение объема мокроты, повышение ее степени гнойности и усиление одышки), т.е. у 80% всех пациентов. В мета-анализ рандомизированных исследований, сравнивавших эффективность терапии антибиотиками и плацебо при обострении хронического бронхита, было включено 9 исследований, проведенных в 1955-1994 гг. (Saint et al., 1995). Отсутствие преимущества антибиотиков отмечалось лишь в одном исследовании, в других же продемонстрировано небольшое, однако статистически значимое клиническое улучшение при их использовании. В 6 исследованиях было также показано, что терапия антибиотиками приводила к более быстрому и существенному увеличению пиковой скорости выдоха, в среднем на 10,8 л/мин. Так как не все обострения ХОБЛ имеют бактериальную природу, то назначение антибиотиков не всегда требуется при легких обострениях. Антибиотики назначаются, когда присутствуют два из трех критериев Anthonisen (усиление диспноэ, увеличение объема мокроты и повышение ее гнойности). Однако довольно часто при тяжелом обострении ХОБЛ, особенно у больных с ОДН, наблюдается не увеличение выделения мокроты, а, наоборот, ее задержка, что делает невозможным также и оценку степени ее гнойности. В исследовании, посвященном изучению роли бактериальной инфекции у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, находящихся на ИВЛ, не было найдено ни одного различия в клинической картине у больных с положительными и отрицательными результатами культуры по данным защищенной щеточной биопсии. Т.е. до получения данных бактериологического анализа бронхиального секрета нельзя было с полной уверенностью предсказать, кто из больных ХОБЛ нуждается в проведении антибиотикотерапии (Fagon et al., 1990). Учитывая непосредственную угрозу жизни при развитии ОДН на фоне ХОБЛ, все больные с тяжелым обострением ХОБЛ должны получать антибиотики, так как устранение причинного фактора ОДН может улучшить прогноз (Huchon & Woodhead, 1998). В подавляющем большинстве случаев антибиотикотерапия при обострении ХОБЛ назначается на эмпирической основе. Одним из предложенных подходов к антимикробной терапии у таких больных является классификация обострений хронического бронхита Интернациональной группы специалистов по легочным и инфекционным заболеваниям (Grossman, 1997). Эта классификация основана на факторах риска, возрасте, функциональных особенностях больных и позволяет предположить причинный фактор, рекомендовать оптимальную антимикробную терапию и значительно снизить шанс неудачи терапии обострения ХОБЛ (табл. 4). Не существует ни одного антибиотика, который действовал бы на весь спектр потенциальных возбудителей обострения ХОБЛ. Антибактериальный препарат, назначаемый больным с тяжелым обострением ХОБЛ, должен быть активным по отношению к типичным возбудителям (H.influenzae, M.catarrhalis и S.pneumoniae), и, желательно, к грамотрицательным микроорганизмам (K.pneumonia, P.aeruginosa). Необходимо подчеркнуть, что резистентность тех или иных микроорганизмов (например, S.pneumoniae) может иметь значительные различия между странами, регионами, лечебными учреждениями, иногда даже отделениями одной и той же больницы. Для терапии обострения ХОБЛ рекомендованы амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II и III поколений, антисинегнойные фторхинолоны (ципрофлоксацин). Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) рассматриваются, как терапия первой линии у данных больных (Grossman, 1997). Даже в условиях стационара, принимая во внимание стоимость и побочные эффекты, антибактериальные препараты могут быть назначены per os. Однако данный подход требует достаточной кооперации с пациентом и сохранной функции желудочно-кишечного тракта. У больных, находящихся на ИВЛ, предпочтение обычно отдается внутривенному пути введения. Длительность антибиотикотерапии у стационарных больных недостаточно четко определена, на сегодняшний день практически нет работ, доказавших, что более короткие курсы антибиотикотерапии (за исключением азитромицина) способны эффективно снижать «бактериальную нагрузку» бронхиального дерева и приводить к клиническому улучшению. Поэтому длительность терапии не должна быть менее 7-10 дней. Бронходилататоры Несмотря на то, что ХОБЛ в отличие от бронхиальной астмы характеризуется «необратимой» обструкцией дыхательных путей, бронходилататоры являются препаратами первой линии терапии при обострении ХОБЛ (Friedman, 1995). Задачи терапии бронходилататорами при ХОБЛ более «скромные», чем при бронхиальной астме. Даже небольшое повышение проходимости дыхательных путей у больных ХОБЛ может привести к снижению сопротивления дыхательных путей и уменьшению работы дыхания, значительному улучшению клинических симптомов, особенно если бронходилатация сопровождается снижением дыхательного усилия и динамической гиперинфляции легких («воздушной ловушки») (Scorodin, 1993). Основные препараты при терапии обострения ХОБЛ - b2-агонисты и антихолинергические препараты, которые по сравнению с теофиллином являются более сильными бронходилататорами и обладают меньшим числом побочных эффектов (Siefkin, 1996). Эффективность данных препаратов при обострении ХОБЛ примерно одинакова, преимущество b2-агонистов - более быстрое начало действия, а антихолинергических препаратов - высокая безопасность и хорошая переносимость (Karpel et al., 1990). Оптимальной ингаляционной техникой доставки препарата при тяжелом обострении ХОБЛ являются небулайзеры, либо (у более кооперативных больных) возможно использование дозированных ингаляторов (ДИ) в комбинации со спейсером (Turner et al., 1997). Использование небулайзеров имеет большие преимущества при лечении больных с ОДН, с выраженным диспноэ, так как ингаляционная техника не зависит от усилия больного, не требует кооперации пациента и контроля медицинским персоналом правильности применения ингаляционной техники. По данным рандомизированных контролируемых исследований, у больных с обострением ХОБЛ не было показано преимуществ ингаляционного антихолинергического препарата ипр