Белобородов В.Б. РМАПО Антибактериальная терапия является важным компонентом современной клинической медицины. В том или ином виде антибактериальная терапия используется большинством врачей различных специальностей, поэтому принципы рационального выбора антибактериальной терапии должны быть ясными и понятными. Не преуменьшая роли клинических фармакологов в решении сложных проблем связанных с совершенствованием антибактериальной, практическому врачу необходимо иметь конкретные представления о роли важнейших групп антибактериальных препаратов. Позиция карбапенемовых антибиотиков среди других антибактериальных препаратов Карбапенемовые антибиотики или карбапенемы по своей химической структуре относятся к группе b-лактамных антибиотиков, к которым также относятся природные и полусинтетическое пенициллины, цефалоспорины, монобактамы. К настоящему времени в РФ для клинического применения разрешены три карбапенема: имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем. Необходимо отметить, что наиболее продолжительный опыт клинического применения имеет имипенем/циластатин. Он применяется уже около 20 лет, из них около 10 лет - в России. По сравнению с имипенемом/циластатином меропенем является более новым препаратом. Однако оба этих препарата имеют сходную область клинического применения - это тяжелые инфекции, вызванные полимикробной или резистентной флорой. Под тяжестью инфекции нужно понимать клиническую ситуацию, когда именно инфекционный процесс определяет тяжесть состояния и исход заболевания, а эрадикация или снижение концентрации возбудителя в инфекционном локусе может привести к снижению тяжести состояния или улучшить исход заболевания. Если рассматривать полимикробный характер и резистентность флоры с точки зрения клинических показаний для применения антибактериальных препаратов, то наиболее часто потребность в применении именно карбапенемов возникает в тех ситуациях, когда в силу анатомических или других причин очаг инфекции не может быть санирован быстро (в течение нескольких суток) с помощью хирургического лечения (инфицированный панкреонекроз, множественные межкишечные абсцессы и другие ситуации) или инфекция имеет полимикробный или нозокомиальный характер и развилась на фоне проводимой антибактериальной терапии. Эртапенем является новым антибактериальным препаратом широкого спектра. Область клинического применения эртапенема связана с особенностями антибактериальной активности. Эртапенем обладает высокой активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной (в том числе анаэробной) флоры. Однако у него имеется низкая активность в отношении псевдомонад. Поэтому спектр его клинического применения в настоящее время ограничен тяжелыми внебольничными инфекциями и в данной статье эртапенем рассматриваться не будет. Микробиологические обоснования рациональности применения карбапенемов при инфекциях, вызванных полимикробной или резистентной флорой На сегодняшний день карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности в отношении актуальной флоры, о чем свидетельствуют результаты современных исследований, направленных на мониторинг резистентности госпитальной флоры (проект MYSTIC). Карбапенемы обладают сбалансированной активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Имеются микробиологические данные, указывающие на несколько более высокую активность имипенема/циластатина в отношении грамположительной флоры и меропенема - в отношении грамотрицательной флоры. Клинически значимыми являются различия в активности имипенема/циластатина и меропенема в отношении резистентных псевдомонад: активность меропенема - выше. Однако в клинической практике обоснованное предпочтение тому или иному препарату может быть отдано только на основании определения резистентности конкретного клинического штамма возбудителя. В основе этого лежат определенные различия в механизмах резистентности определенных штаммов псевдомонад к каждому из карбапенемовых антибиотиков. Как уже отмечалось, карбапенемы имеют самый широкий спектр антимикробной активности из всех применяющихся в настоящее время в клинической практике антимикробных препаратов. Поэтому проще указать возбудителей, в отношении которых активность карбапенемов низкая или отсутствует: это резистентные к оксациллину/метициллину стафилококки (золотистый и эпидермальный), ампициллинрезистентные энтерококки, некоторые возбудители нозокомиальных инфекций с природной резистентностью к карбапенемам, например, Stenotrophomonas maltophilia, кандиды. Вне зависимости от результатов микробиологического исследования активности карбапенемов в отношении указанных выше возбудителей клиническая эффективность карбапенемов будет низкой (или отсутствовать). Клинические обоснования рациональности применения карбапенемов при инфекциях, вызванных полимикробной или резистентной флорой Несмотря на большое количество исследований, которые проводятся во всем мире, трудно представить себе, чтобы при всех нозологических формах инфекций будет проведено сравнительное исследование эффективности различных антимикробных препаратов, хотя стрем ление к этому нужно всячески приветствовать. Поэтому в клинической медицине постепенно формируется система правил применения различных антимикробных препаратов, в том числе карбапенемов. В основе этих правил лежат результаты крупных клинических исследований, проведенных на современном уровне с использованием методов доказательной медицины, некоторые из которых будут приведены ниже. Одним из важных показателей эффективности антимикробной терапии является представление об адекватности. Адекватным антимикробным препаратом (или комбинацией препаратов) считается тот, который оказывается активным in vitro в отношении выделенного возбудителя инфекции. Однако, помимо адекватности терапии, важное значение имеет своевременность начала терапии, так как поздно начатая терапия может оказаться неэффективной в целом в результате развития в организме патологических изменений несовместимых с жизнью. Кроме того, при применении антибактериальных препаратов очень важным условием достижения положительного клинического результата являются правильная дозировка и продолжительность применения препарата. В целом сложность клинического применения антибактериальных препаратов и заключается в необходимости сочетания знаний об особенностях течения инфекционного процесса у конкретного пациента и особенностях применения антимикробных препаратов в конкретной клинической ситуации. Для упрощения представлений о принципах применения карбапенемовых антибиотиков необходимо придерживаться основных правил, представленных ниже. Клиническая эффективность антибактериальной терапии тяжелых инфекций в целом зависит от ряда факторов: - спектра антимикробной активности препарата; - состояния пациента; - адекватности выбора антимикробного препарата; - своевременности назначения адекватного препарата; - дозы и продолжительности применения адекватного препарата. Правило 1. Клиническая эффективность антимикробной терапии зависит от антимикробного спектра выбранного препарата и от состояния пациента, которому применяется адекватная антимикробная терапия. Антибактериальные препараты принципиально отличаются от других лекарственных веществ тем, что их активность направлена на микроорганизмы, а не на организм пациента. Чем шире спектр антимикробной активности препарата, тем выше вероятность подавления различной чувствительной флоры. Поэтому вполне понятно и оправдано применение карбапенемов в режиме стартовой терапии у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями, когда задержка подавления флоры в результате неадекватной антимикробной терапии может оказывать влияние на исход заболевания. С другой стороны, спектр актуальных возбудителей тяжелых внебольничных инфекций достаточно хорошо изучен и активность антибактериальных препаратов - предсказуема. Поэтому именно лечение карбапенемами тяжелых внебольничных инфекций может оказаться нецелесообразным из-за отсутствия различий в эффективности по сравнению с другими антибиотиками. Например, по сравнению с цефалоспоринами III генерации в отношении возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии, вторичного перитонита, острого пиелонефрита и других тяжелых инфекций. Между тем при равной эффективности стоимость карбапенемов может оказаться выше стоимости цефалоспоринов, что также имеет важное практическое значение. Совсем иная ситуация возникает при возникновении тяжелых нозокомиальных инфекций. Особенностью нозокомиальных инфекций является вариабельность этиологической структуры, полиэтиологичность и высокая вероятность резистентности флоры к различным группам антибактериальных препаратов. Крупные международные или многоцентровые исследования этиологической структуры нозокомиальных инфекций и резистентности флоры позволяют в определенной степени оценить основные тенденции, наблюдаемые в этой области. Так, например, в РФ выявлена самая высокая а мире частота выделения возбудителей нозокомиальных инфекций - продуцентов b-лактамаз расширенного спектра. Этот механизм резистентности имеет важное клиническое значение, так как приводит к резкому снижению эффективности эмпирической терапии нозокомиальных инфекций всеми группами антибактериальных препаратов, кроме карбапенемов. В таблице 1 представлены результаты одного из исследований подтверждающих это правило. Важно отметить чрезвычайно низкую летальность пациентов, которым в эмпирическом режиме применялись карбапенемы по сравнению с летальностью пациентов при применении препаратов других групп. Необходимо отметить, что подобные данные в конкретном отделении или стационаре могут быть получены только при условии высокого уровня работы микробиологической службы. Мониторинг флоры в каждом стационаре способен быть источником информации о тенденциях этиологической структуры и резистентности нозокомиальной флоры. А эти данные, в свою очередь, могут способствовать оптимизации выбора эмпирической терапии, повышению ее эффективности с одновременным снижением затрат, связанных с лечением в результате более широкого, обоснованного применения препаратов, превосходящих карбапенемы по соотношению стоимости и эффективности. Другим аспектом, определяющим клиническую эффективность антибактериальной терапии, является зависимость от результатов лечения ее адекватности. Учитывая особенности действия антибактериальных препаратов, необходимо помнить о наличии латентного периода, который зависит от многих факторов (адекватности антибиотика по спектру, фармакологических особенностей препарата, вероятности его попадания в область инфекционного процесса, биологических особенностей флоры и других). Важное значение имеют особенности течения инфекции вообще и у данного пациента - в частности. В таблице 2 представлены результаты сравнительного исследования пациентов с различным исходным состоянием, определяющим прогноз исхода заболевания, которым проводилась адекватная и неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия. Важно отметить отсутствие различий в эффективности адекватной и неадекватной антибактериальной терапии в группе больных, которых быстро погибают в результате инфекционного процесса. Однако у пациентов с наличием угрозы летального исхода и без такой угрозы обнаруживаются достоверные различия в эффективности лечения: адекватная антибактериальная терапия приводила к достоверному снижению летальности, соответственно в 1,5 и 3 раза. Эти результаты отчасти подтверждают представление о том, что адекватная антибактериальная терапия не должна рассматриваться, как элемент реанимационного пособия, поскольку для реализации эффекта требуется определенный промежуток времени и чем тяжелее состояние пациента, тем ниже потенциальная эффективность адекватной антибактериальной терапии. Правило 2. Клиническая эффективность лечения пациентов с тяжелыми инфекциями напрямую связана с адекватностью выбора антибактериального препарата. Развитие инфекционного процесса само по себе предъявляет высокие требования к адаптационным механизмам пациента. Высокая лихорад