Базин И.С., Гарин А.М., Жарков С.А., Нариманов М.Н. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Статистические аспекты, вопросы канцерогенеза и факторы прогноза Ежегодно в мире регистрируются 600 тыс. новых больных раком толстой кишки (РТК), половина из них умирает [1]. Ежегодно в мире регистрируются 600 тыс. новых больных раком толстой кишки (РТК), половина из них умирает [1]. Отмечается рост заболеваемости в большинстве стран. Заболеваемость РТК в России с 1990 по 2000 год возросла у мужчин при раке ободочной кишки на 18,7%, прямой - 16,2%, а у женщин прирост составил 18,9 и 6,6% соответственно. В России ежегодно регистрируется более 40 тыс. новых случаев рака толстой кишки (за 2000 год 47530 - первичных больных, умерло 34341 пациентов) [2]. До 6% пациентов от общего числа заболевших имеют наследственную природу болезни. Наследственный РТК включает в себя семейный неполипозный РТК (синдром Линча), а также рак, возникший из наследственных аденоматозных и гамартомных полипов. Более чем у 90% больных возникает спорадический рак толстой кишки. К самым большим достижениям фундаментальной науки следует отнести идентификацию генетических изменений при спорадическом раке толстой кишки, которая дала возможность приступить к разработке генной терапии этого заболевания. Впервые модель канцерогенеза РТК была представлена в литературе в 1988 году [3,4]. Ген АРС (аденоматозного полипоза кишки) ответственен за развитие аденом у больных семейным полипозом. Мутация этого гена (потеря аллели в 5-й хромосоме) ведет к гиперпролиферации нормального эпителия. При наследственном РТК потеря аллели в 5-й хромосоме не наблюдается никогда, при спорадическом ненаследственном РТК она отмечается у 30-50% больных. Образование ранних аденом - второй этап в развитии РТК - связывают с мутированным колоректальным раковым геном ММС (ген, участвующий в передаче сигнальной трансдукции) и метилированием ДНК [5]. Метилирование ДНК необходимо для регуляции экспрессии генов и важно для метаболизма цитозин нуклеотидов. Гипометилирование по современным представлениям дополняет клеточную генетическую нестабильность [6]. Переход ранних аденом в «промежуточные» обусловлен генами ras. Мутации К-ras и N-ras генов обнаруживаются у 45-50% больных РТК. При аденомах размером менее 1 см мутации гена встречаются у 10% больных, при размерах более 1 см - у 50%. Мутации приводят к расстройствам трансдукционных сигналов с клеточной мембраны в ядро клетки [7,8]. Потеря аллели в 18 хромосоме отмечается у 70% больных РТК и 50% больных с поздними аденомами. Потерянная аллель обычно содержит ген DCC (D от слова deleted - потерянный, СС - рак ободочной кишки). DCC - это супрессорный ген, ответственный за процессы клеточной адгезии. Снижение экспрессии гена DCC ведет к метастазированию [9,10]. При развитии РТК важную роль выполняет и ген Р-53. Мутации этого супрессорного гена, тормозящего клеточную прогрессию и трансформацию, приводят к потере контроля над процессом пролиферации [11,12]. Замещение или подавление мутированных генов ras, MMC, P-53 восстановление гена DCC и т.д. - являются вполне достижимыми целями будущего лечения больных РТК. Возраст - основной фактор риска развития РТК у здорового человека. Так, заболеваемость РТК у 40-летних составляет 8 заболевших, у 60-летних - 150 на 100 тыс. населения. Доказано, что риск возникновения РТК у лиц, не имеющих предрасполагающих обстоятельств, составляет 1-3%; если у родственников 1-го порядка был РТК, риск повышается до 5%, среди больных язвенным колитом риск развития РТК равен 15-30%; среди пациентов с болезнью Крона - 15%, с неполипозным наследственным колоректальным раком - 15-20%; наследственным семейным полипозом 30-100% [13]. Данные группы риска должны подвергаться обязательным профилактическим осмотрам, что в ряде случаев способствует раннему выявлению РТК. Американское раковое общество рекомендует лицам старше 50 лет пройти тестирование на скрытую кровь и раз в год подвергаться сигмоскопии. Поскольку РТК часто возникает метахронно, больные, леченные хирургически по поводу РТК, также должны рассматриваться, как группа риска - на предмет возникновения второй опухоли в кишечнике. У 50% таких больных могут возникнуть новые полипы, и в 5% случаев они малигнизируются [14]. Наиболее известный маркер РТК - карциноэмбриональный антиген (СЕА) [15]. Диагностическое и прогностическое значение карциноэмбрионального антигена обсуждается с середины 80-х годов [16,17]. Карциноэмбриональный антиген отнюдь не обязательный маркер - у 40% больных РТК он не выявляется. Этот маркер нельзя назвать и специфическим, поскольку он обнаруживается и при других злокачественных опухолях (раке молочной железы, поджелудочной железы, легкого, яичников и даже саркомах), а также в эмбриональной ткани и незлокачественных заболеваниях (гепатотоксичность, гидронефроз, желчекаменная болезнь) [18]. Высокие цифры СЕА после операции являются признаком нерадикальности последней, возможного рецидива, короткой выживаемости. После радикальных хирургических операций систематическое определение СЕА позволяет выявить в 47% случаев рецидивы, в том числе и бессимптомные [19,20]. Американской гастроэнтерологической ассоциацией в 1989 году сформулирован консенсус по вопросам послеоперационного ведения больных РТК. Его порядок представлен в таблице 1 [21]. Информативным считается уровень СЕА в плазме более 10 ng/ml. Маркер Са-19-9 имеет прогностическое значение при РТК. Если его уровень превышает 37 ед/мл, риск смерти в течение 3 лет после операции увеличивается в 4 раза по сравнению с теми, у кого этот показатель был отрицательным или более низким [22]. При РТК в 28% случаев экспрессируются цитокератинные антигены (СК 17 и 18). Больные, у которых обнаружена экспрессия этих антигенов, имеют наихудший прогноз выживаемости [23]. Вместе с тем цитокератинные антигены стали мишенью для моноклональных антител. В рандомизированном исследовании радикально оперированные пациенты получали раз в месяц адъювантно мышиные антитела против цитокератинного антигена 17 либо плацебо. Летальность сократилась на 30%, а частота рецидивов на 27% [24]. Муцинозные гликопротеины экспрессируют сиалозил -Тn антиген (Sialosyl-Tn). У 86% больных РТК определяется этот маркер. Те, у кого его нет, выжили 5 лет в 100% случаев, пятилетняя выживаемость больных с положительным сиалозил Тн маркером составила 73% [25]. Самой частой формой РТК является аденокарцинома тубулярной или ворсинчатой структуры - 95%. Другие варианты составляют всего 5% (это перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак, аденоплоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак и недифференцированный рак) [26]. Главным прогностическим фактором является стадия рака толстой кишки в момент первичной диагностики. К другим прогностическим факторам относят: возраст, пол, симптомность, наличие опухолевых осложнений, инвазию нервов и сосудов, число пораженных лимфоузлов, степень дифференцировки, высокие цифры ЛДГ и числа лейкоцитов в крови, плоидность ДНК, холецистэктомию в анамнезе, облучение таза в анамнезе. Остановимся на наиболее важных из них. Чем моложе пациент, тем хуже прогноз [27]. У женщин прогноз лучше, чем у мужчин [28]. Наличие симптомов рака толстой кишки при постановке диагноза усугубляет прогноз. Бессимптомные больные (со случайной диагностикой) живут 5 лет в 71% случаев; больные, имевшие симптомы болезни до первичного диагноза, переживают пять лет в 49% случаев [29]. Наличие опухолевых осложнений (перфорации или непроходимости) ухудшает прогноз. Пятилетняя выживаемость в Дании среди имевших эти осложнения РТК (219 больных) составила 23%, а больных без этих осложнений (732 пациента) - 35% [30]. Опухоли толстой кишки получают потенциал метастазирования после прорастания подслизистого слоя кишечника, богатого лимфатическими сосудами [31]. Если опухоль не прорастает все слои кишечника, метастазы в лимфоузлы обнаруживаются лишь в 10%, если пенетрируется серозная оболочка - в 60% [32]. Если в лимфоузлах обнаруживается реактивная гиперплазия - это хороший прогностический признак [33]. При прорастании серозной оболочки, покрывающей частично прямую кишку и большую часть ободочной кишки, возможна диссеминация по брюшине [34]. Метастазы в печени обнаруживаются на секционном материале в 40% случаев, рак толстой кишки после метастазирования в печень может широко диссеминироваться по органам и тканям - легкие, кости и т.д. [35]. Ведение больных РТК представлено в таблице 1. Лечение рака толстой кишки Главным методом лечения РТК остается хирургическая операция. Ее принципы не изменились за много лет и состоят: в удалении опухоли с проксимальным и дистальным запасом неизмененной кишки для элиминации подслизистого лимфатического распространения клеток; удалении региональных брыжеечных лимфоузлов; визуальном интраоперационном стадировании болезни; стремлении минимизировать постхирургические функциональные нарушения. По современным данным, резектабильность рака ободочной кишки составляет 70-80%, послеоперационная летальность до 5%. Общая пятилетняя выживаемость варьирует от 50 до 70% в разных центрах. Результаты хирургических операций при раке ободочной кишки в первую очередь зависят от вовлеченности в опухолевый процесс лимфоузлов и стадийности по Dukes. При негативных лимфоузлах и Dukes A 5 лет выживают 90%, когда нет метастазов в лимфоузлах, но когда опухоль прорастает мышцу (Dukes B), выживают этот срок 80%, при Dukes C этот показатель снижается до 60%. Если во время операции были удалены пораженные раковой опухолью лимфоузлы, пятилетняя выживаемость различается в зависимости от степени инвазии опухолью стенки кишки - 74% (Dukes A), 48% (Dukes B) - 30% (Dukes C) [36]. Результаты хирургического лечения рака прямой кишки также зависят от вовлеченности лимфоузлов и классификации по Dukes. Считается, что выживают 5 лет 50% больных. Локальные рецидивы возникают у 10% (обычно в первые 2 года). Особое место занимает хирургия диссеминированных больных. На первом месте стоит хирургическое лечение метастазов в печень. После удаления одиночных метастазов в печень, 5-летняя выживаемость составляет 25%. Перспективной технологией является коагуляционная гипертермия метастазов (Radiofrequency, RF). Чрескожно или интраоперационно в центр метастаза вводится электрод, связанный с радиочастотным генератором. Таким методом обычно лечат метастазы, не превышающие 1,5 см в диаметре [37,38]. В практику хирургии РТК вошли эндоскопические операции, сокращающие сроки пребывания пациентов в больнице, уменьшающие частоту некоторых осложнений. Вместе с тем метод ограниченно позволяет ориентироваться в брюшной полости (исключена возможность пальпации). Операции длительны даже в руках опытных хирургов, нередки случаи неадекватного удаления лимфоузлов [39]. Улучшить результаты хирургического лечения РТК возможно при использовании адъювантной терапии. На 141 больном В и С стадии колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил, и в группе, где применялся фторурацил + левамизол. 5 лет прожили в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом - 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом - 68% [40]. В исследовании, проведенном на 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes C [41]. Окончательное мнение среди онкологов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем [42]. Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: лев