Балаболкин М.И., Козлова О.Г., Кравченко А.В., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Мамаева Г.Г. ММА имени И.М. Сеченова Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний, представляющих значительную проблему для национальных служб здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений диабета, которые являются причиной ранней инвалидизации и высокой летальности. Из общего количества больных диабетом около 90% приходится на больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Основная роль в механизмах патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета принадлежит гипергликемии, а при сахарном диабете 2 типа и нарушению липидного обмена. Европейское бюро Международной Федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998 г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных сахарным диабетом 2 типа, которые представлены в таблице 1. При сахарном диабете 2 типа нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать не только содержание глюкозы в плазме крови, но и показатели липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 2). Адекватность терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отстрочить время развития поздних осложнений сахарного диабета. Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное и включает в себя диету, дозированную физическую нагрузку, обучение больных и самоконтроль диабета, медикаментозную терапию, профилактику и лечение поздних осложнений сахарного диабета. Для медикаментозной терапии больных диабетом 2 типа используются лекарственные препараты с различным механизмом действия: препараты, влияющие на снижение всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте (акарбоза и др.); бигуаниды (метформин); сульфонилмочевинные препараты, стимулирующие секрецию инсулина, к которым относятся препараты 2-й генерации: глибенкламид, глипизид, гликлазид (Глидиаб), гликвидон и сульфонилмочевинные препараты 3-й генерации; препараты короткого действия или прандиальные регуляторы глюкозы, являющиеся производными аминокислот - репаглинид и натеглинид. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженным дефектом b-клеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день). Целью исследования являлась оценка эффективности, безопасности и переносимости применения лекарственного препарата «Глидиаб» (фармацевтическая компания «Акрихин»), зарегистрированного в Министерстве здравоохранения РФ (П №011468/01-1999), его влияние на состояние углеводного и липидного обменов, перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа. В качестве контрольной или группы сравнения нами была сформирована группа больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, у которых было изучено влияние диетотерапии на перечисленные показатели. Материал и методы Обследовано 22 больных сахарным диабетом типа 2 (18 женщин и 4 мужчин), средний возраст 60,3 года, средняя длительность заболевания - 6,4 лет. Продолжительность лечения Глидиабом составила не менее 12 недель. Подбор дозы препарата производился индивидуально в зависимости от веса пациента и уровня гликемии натощак и после еды при начальном обследовании. Динамический контроль уровня гликемии проводили каждые 14 дней, в соответствии с чем в случае необходимости корректировали терапевтические дозы препарата. Все наблюдаемые больные имели различной степени выраженности сосудистые осложнения. Вторая группа обследованных - 30 пациентов (21 женщина и 9 мужчин) с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в течение 3 месяцев на диетотерапии. Возраст - от 42 до 70 лет (в среднем 58,77±8,86 лет). Длительность заболевания от 1 месяца до 5 лет. Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии являлось дополнительным свидетельством наличия у них легкой формы сахарного диабета 2 типа. Эффективность клинического применения препарата Глидиаб оценивалась по динамике компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определение содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии инсулинами и через 3 месяца непрерывного лечения), по уровню гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоте случаев кетоацидоза и гипогликемических состояний, а также содержанию иммуннореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови больных. Для установления коэффициента инсулинорезистентности у всех больных был определен уровень иммунореактивного инсулина. Для оценки выраженности гиперинсулинемии проводилось исследование количества С-пептида. Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности (ИРИ), определяемому по формуле = (гликемия натощак * ИРИ) / 25 Кроме того, изучалось влияние Глидиаба на состояние липидного обмена, для чего определялось содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности в сыворотке крови (как до, так и через 3 месяца применения терапии Глидиабом). О безопасности применения Глидиаба мы судили по содержанию креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ), калия, натрия в сыворотке крови, определяемым до и после окончания лечения. Гемокоагуляционный потенциал крови оценивали по показателям тромбоэластографии (r, k, ma, t, S, C, E). В бедной тромбоцитами плазме крови определяли концентрации фибриногена по методу С1аи88, содержание растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ), активность фибринолиза методом лизиса эуглобулинов, а также определялась величина активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), активированного времени рекальцификации (АВР), тромбинового времени (ПТВ) с помощью коагулометра (Schnitger und Gross, Германия). В работе использовали наборы фирмы «РЕНАМ» (Москва). Влияние Глидиаба на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние антиоксидантной системы организма оценивалось по показателям содержания малонового диальдегида, уровня супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы до и в конце наблюдаемого периода. Переносимость лечения Глидиабом производства фармацевтической компании «Акрихин» оценивалась по наличию частоты нежелательных явлений и побочных реакций. Безопасность применения указанного препарата определялась по частоте эпизодов гипогликемии, частоте аллергических реакций, а также по показателям биохимического и общего анализов крови и мочи. Результаты и обсуждение Глидиаб является гипогликемизирующим препаратом из группы производных сульфонилмочевины II поколения - гликлазидом, который применяется уже десятки лет в терапии сахарного диабета 2 типа. Гликлазид (Глидиаб) происходит от комбинации радикала сульфонилмочевины и азотсодержащего гетероциклического кольца с внутрикольцевой мостиковой связью. Это химическое вещество, которое, помимо сахаропонижающего действия, оказывает выраженное влияние на гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Гликлазид (Глидиаб) полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация его в крови выявляется через 2-6 ч после приема препарата, период полураспада в циркуляции - 6-15 часов, длительность эффекта - 10-15 часов. Терапевтическая доза гликлазида (Глидиаба) составляет 40-320 мг/сут. Таблетка Глидиаба содержит 80 мг гликлазида. Метаболизм гликлазида происходит в печени с образованием 7-8 метаболитов, не обладающих гипогликемической активностью. Основной метаболит гликлазида (Глидиаба) - производное карбоксиловой кислоты оказывает ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов и, видимо, на другие сосудистые эффекты гликлазида. Около 65% гликлазида (Глидиаба) выделяется в виде метаболитов с мочой и 12-20% - через желудочно-кишечный тракт. Основное влияние Глидиаба на состояние углеводного обмена, как и других представителей сульфонилмочевинных препаратов, обусловлено стимуляцией секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы. Известно, что гликлазид (Глидиаб) восстанавливает у больных сахарным диабетом 2 типа первый пик секреции инсулина, способствуя более физиологической секреции инсулина. Кроме того, Глидиаб повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Имеются данные о том, что препарат стимулирует активность внутриклеточных ферментов (в том числе мышечной гликогенсинтетазы). Восстанавливая ранний пик секреции инсулина, Глидиаб выгодно отличается от остальных препаратов производных сульфонилмочевины, таких как глибенкламид и хлорпропамид, которые воздействуют главным образом на 2 фазу секреции инсулина. Этот фармакологический эффект препарата является очень важным, так как не приводит к резкому увеличению массы тела и не вызывает столь выраженной гиперинсулинемии. Гликлазид (Глидиаб) в определенной степени снижает также постпрандиальный уровень гликемии. Кроме того, как отмечалось выше, Глидиаб уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, повышает сосудистую фибринолитическую активность. Препарат нормализует проницаемость сосудов и препятствует развитию микротромбозов (ДВС-синдрома), что естественно влияет и на снижение скорости развития атеросклероза, приводящего к макроангиопатиям. Вышеописанные свойства Глидиаба обусловливают уменьшение выраженности сосудистых нарушений (микро- и макроангиопатий) при сахарном диабете 2 типа. Состояние углеводного обмена. Показатели состояния углеводного обмена у обследованных больных представлены в таблице 3. У больных, находящихся на терапии Глидиабом, гликемия натощак за период лечения практически не изменилась и оставалась в пределах тех показателей, которые свидетельствуют о состоянии компенсации. Показатели гликозилированного гемоглобина в крови за период лечения также практически не изменились, а небольшое снижение гликогемоглобина в конце лечения составило всего 1,3%. У больных сахарным диабетом 2 типа, находящихся на диетотерапии, отмечено достоверное снижение гликемии натощак с 7,40±1,11 ммоль/л до 6,69±1,11 (р=0,01) при умеренном уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина в крови с 6,88±0,51 до 6,69±0,77% (р=0,34), т.е. на 2,6%, что является статистически недостоверным. Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии Глидиабом или диетой сопровождалось улучшением показателей функции b-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в таблице 4. Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых больных, находящихся на терапии Глидиабом, сопровождалось увеличением содержания ИРИ в сыворотке крови с 17,06±8,75 до 20,16±9,25 мкЕД/мл (р<0,05) при почти неизменяемом уровне С-пептида в сыворотке крови (с 3,14±0,99 до 3,02±1,13 нг/мл; р=0,93). У больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61±1,48 до 2,72±0,94 нг/мл; р=0,92) при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови (17,3±9,46 до 14,34±6,30 мкЕД/мл; р=0,01), что также является свидетельством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Полученные данные показывают, что поддержание компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа, находящихся на терапии Глидиабом и диетой, осуществляется механизмами, которые хотя и незначительно, но отличаются