Насонов Е.Л. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва Осложнения атеросклеротического поражения сосудов - инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт часто становятся причиной преждевременной летальности при таких хронических воспалительных ревматических заболеваниях, как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) [1-4]. При РА отмечено 2-х кратное увеличение смертности от ИМ и инсульта. Тенденция к увеличению риска сердечно-сосудистых катастроф прослеживается уже в дебюте РА и ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ). Предполагается, что ускоренное развитие атеросклероза фактически является своеобразным внесуставным (системным) проявлением РА [5]. Значительное увеличение кардиоваскулярной летальности наблюдается и при СКВ. У женщин молодого и среднего возраста, страдающих СКВ, ИМ развивается в 50 раз чаще, чем в популяции. Причины ускоренного развитие атеросклероза при РА и СКВ нашли определенные патогенетические обоснования [6-9]. Например, при РА и атеросклерозе наблюдается определенное сходство иммунорегуляторных нарушений, проявляющееся в поляризации иммунного ответа по Th1 типу [10]. Обсуждается, по крайней мере, один специфический механизм, определяющий увеличение риска атеротромбоза при СКВ, а именно - синтез антифосфолипидных антител (аФЛ) [6]. Напомним, что аФЛ ассоциируются с так называемым антифосфолипидным синдромом (АФС), наиболее характерным признаком которого являются рецидивирующие венозный и/или артериальный тромбозы. Хотя у пациентов с СКВ и РА нередко выявляются классические факторы риска атеросклероза, его развитие (как и при сахарном диабете 2 типа) определяется в первую очередь патогенетическими механизмами этих заболеваний. Все это вместе взятое свидетельствует о том, что профилактика и лечение кардиоваскулярных осложнений при ревматических заболеваниях является не менее важной проблемой современной ревматологии, чем разработка специфических методов фармакотерапии самих болезней. Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф используется широкий спектр гиполипидемических препаратов [11], среди которых наиболее эффективными, несомненно, является статины. [12,13]. В многочисленных клинических исследованиях, полностью соответствующих критериям медицины, основанной на доказательствах (evidence-based) убедительно показано, что статины снижают частоту смертельных и не смертельных коронарных осложнений и инсульта, не зависимо от возраста и пола пациентов и наличия сопутствующей патологии (например, сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности и почечной недостаточности) [14-17]. Исчерпывающие сведения о фармакологических свойствах, механизмах действия и клинической эффективности статинов представлены в недавно опубликованных обзорах и монографиях [11-14]. Напомним лишь, что к статинам относятся несколько препаратов, которые различаются по химической структуре, фармакологическим свойствам (табл. 1) и даже выраженности гиполипидемического действия. Фундаментальным механизмом, определяющим гиполипидемическое действие статинов, является обратимая ингибиция активности 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (рис. 1) - фермента, участвующего в биотрансформации ГМ-КоА в L-мевалоновую кислоту [11,12], приводящая к нарушению биосинтеза холестерина (ХС) в печени. Однако в последние годы большой интерес привлекают дополнительные молекулярные механизмы действия статинов, а именно предотвращение образования промежуточных продуктов биосинтеза ХС, т.н. изопренов - фарнезилпирофосфата (ФПФ), геранилгеранилпирофосфата (ГГПФ) [18]. Эти продукты участвуют в посттрансляционной модификации ряда белков (G-белок, ядерные ламины, небольшие ГТФ-связывающие белки - Ras, Rho, Rab, Rac, Rap) [18], которые являются «регуляторами» пролиферации, дифференцировки, митогенеза, апоптоза различных клеток. Именно этими механизмами склонны объяснять многочисленные т.н. «ХС-независимые» (или плейотропные) эффекты статинов, проявляющиеся в действии на функциональную активность клеток многих органов и тканей (сосудов, иммунной системы, почек, поджелудочной железы и др.), которые, как полагают, во многом определяют уникальную клиническую эффективность статинов в отношении профилактики кардиоваскулярных катастроф [19-26]. Рис. 1. Молекулярные механизмы действия статинов Косвенным клиническим подтверждением значения «ХС-независимых» механизмов являются данные о том, что у пациентов, принимающих статины, частота рецидивирования ИМ ниже, чем на фоне лечения другими гиполипидемическими препаратами, несмотря на сходное снижение уровня липидов в сыворотке крови. Кроме того, кардиопрофилактический эффект статинов выражен более, чем ожидаемый, судя по влиянию на ангиографические изменения коронарных артерий [19]. Полагают, что наряду со снижением уровня липидов, суммарный «антиатеротромбогенный» эффект статинов может реализовываться на нескольких тесно взаимосвязанных между собой уровнях и проявляется на всех стадиях атеросклеротического процесса (табл. 2 и рис. 2): Рис. 2. Основные эффекты статинов 1. Подавление воспаления: Моноциты/макрофаги; Т-лимфоциты; Эндотелиальные клетки. 2. Подавление прогрессирования атеросклероза и стабилизация бляшки: Гладкомышечные клетки (ГМК). 3. Подавление тромбообразования: Тромбоциты. Следует сразу подчеркнуть, что хотя подавляющее большинство «холестерин-независимых» эффектов были установлены в процессе изучения «антиатерогенных» механизмов действия статинов, они могут носить более универсальный характер. Рассмотрим лишь некоторые из них, которые, по нашему мнению, определяют перспективы применения статинов в ревматологии, в первую очередь при АФС и РА, как с точки зрения антиатерогенного действия, так и влияния на важные звенья иммунопатогенеза этих заболеваний. Антифосфолипидный синдром Наиболее ранним этапом атерогенеза, тромбоза и воспаления является адгезия моноцитов к эндотелиальными клеткам (ЭК), которые под влиянием различных стимулов (дислипидемия, турбулентность, токсины, цитокины), приобретают т.н. «активационный» фенотип. Это понятие включает гиперэкспрессию клеточных молекул адгезии (КМА) и синтез ряда медиаторов, регулирующих сосудистый тонус (оксид азота - NO и др.) и «провоспалительных» цитокинов. Описан уникальный механизм действия статинов - подавление экспресии КМА - гетеродимера интегрина (CD11b/CD18- суперсемейство b2-интегринов), лейкоцитарного функционального антигена-1 (ЛФА-1), межклеточной молекулы адгезии-I (ICAM-1), а также CD11b-зависимой адгезии моноцитов [49-51]. Кроме того, в процессе взаимодействия моноцитов и ЭК наблюдается локальное образование хемоатрактантов, что еще больше усиливает адгезию моноцитов к ЭК в зоне повреждения. Поэтому важная точка приложения действия статинов - подавление хемотаксиса моноцитов [52], которое опосредуется ингибицией синтеза моноцитарного хемотактического белка (МХБ)-1 [53,54]. Статины проявляют многочисленные «антитромботические» эффекты, которые опосредуются несколькими механизмами. Например, статины увеличивают биодоступность NO (мощного вазодилататора, регулирующего взаимодействие между лейкоцитами и ЭК, пролиферацию ГМК и тромбообразование) [55], увеличивают экспрессию урокиназы и ее рецепторов на мембране моноцитов [56] и что самое главное - подавляет тканевой фактор (ТФ) [57]. Напомним, что ТФ - трансмембранный гликопротеин (Mb-47kDa), выполняющий роль рецептора и активатора факторов VII и VIIa на анионной фосфолипидной мембране клеток, который играет важную роль в «патологической» гиперкоагуляции при различных патологических состояниях [58]. Этот далеко не полный перечень механизмов действия позволяет обсуждать терапевтический потенциал статинов при АФС [59-64]. АФЛ (как и другие медиаторы, инициирующие развитие атеросклероза) индуцируют «активационный» фенотип ЭК, стимулируют синтез ряда медиаторов, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса. Например, инкубация афинно-очищенных аФЛ с ЭК in vitro индуцирует экспрессию КМА (Е-селектин, VCAL-1, ICAM-1) и синтез «провоспалительных» цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) [65]. Наши результаты [66] и данные других авторов [67] свидетельствуют об увеличении уровня растворимых КМА (особенно рVCAM-1) у пациентов вторичным и первичным АФС. По данным экспериментальных исследований, пассивное введение аФЛ индуцирует образование тромба и увеличение локальной адгезии лейкоцитов к механически поврежденной вене у лабораторных животных [68]. Тромбоз не развивается у мышей с дефицитом ICAM-1 и ICAM-1/P-селектина и при введении им моноклональных антител к VCAM-1 [69]. Поликлональные и моноклональные аФЛ индуцируют in vitro локальную продукцию МБХ-1 ЭК [70]. У пациентов с СКВ отмечена корреляция между увеличением концентраци аФЛ и МХБ-1, уровень которого существенно выше у пациентов с тромбозами, чем без тромбозов. Имеются данные о том, что аФЛ обладают способностью индуцировать экспрессию ТФ в культуре ЭК [71,72], а также усиливают синтез ТФ лейкоцитами [73]. При этом аФЛ индуцированная экспрессия ТФ ЭК опосредуется активацией ядерного фактора транскрипции (NF-kB) [74], которому придают фундаментальное значение в атерогенезе [75]. Cтатины (флувастатин и симвастатин) in vitro предотвращают аФЛ зависимую активацию ЭК, и этот эффект опосредуется ингибицией связывания фактора транскрипции NF(B с ДНК [76,77]. Флувастатин зависимым от дозы образом снижает прилипание моноцитов к ЭК, блокирует экспрессию КМА (Е-селектин и ICAM-1), индуцированную аФЛ (а также цитокинами и ЛПС) и иРНК ИЛ-6. При изучении эффекта статинов (флувастатин) in vivo на модели экспериментального АФС у мышей, индуцированного аФЛ, установлено, что на фоне введения препарата наблюдается уменьшение площади тромба, адгезии лейкоцитов к ЭК и снижение концентрации рICAM-1. Таким образом, статины обладают способностью оказывать влияние на широкий спектр потенциальных патогенетических механизмов (или нарушений) не только при атеросклероза, но и при АФС. Применение статинов при АФС имеет и очевидные клинические показания. Известно, что статины оказывают профилактические действие не только в отношении ИМ, но и других сосудистых осложнений - инсульта и даже тромбоза глубоких вен голени [78], которые являются наиболее характерными клиническими проявлениями АФС [79]. Примечательно, что в недавних исследованиях было показано, что атеросклеротическое поражение сосудов является фактором риска венозного тромбоза [80]. Однако связь между атеросклеротическим поражением сосудов и венозным тромбозом до сих по не изучалась. Ревматоидный артрит Статины ингибируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на макрофагах, ЭК и ГМК сосудистой стенки, стимулированных интерфероном ИФН-g [81,82]. Расшифрован молекулярный механизм действия статинов, который заключается в ингибиции промотера (IV) трансактиватора URU СIITA, который регулирует транскрипцию ГКГ класса II. Кроме того, статины подавляют синтез важных «провоспалительных» цитокинов, таких как фактор некроза опухоли ФНО-a, интерлейкин ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-8 [83-85]. Совсем недавно установлено, что статины (аторвастатин) предотвращают развитие хронического (или рецидивирующего) паралича при экспериментально индуцированной демиелинизации у мышей [86], что ассоциируется переключением c Th1 на Th2 тип иммунного ответа. Поляризация иммунного ответа по Th1 типу (увеличение синтеза ИФН-g) и синтез «провоспалительных» медиаторов играют фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА [87]. Получены данные о противовоспалительном действии статинов на модели коллагенового артрита, которая рассматривается, как экспериментальный аналог РА у человека [88]. Мышам линии DBA/1j (чувствительны к индукции коллагенового артрита) вводили симвастатин в дозах (10, 20 и 40 мг/кг), которые не приводили к снижению концентрации ХС. Установлено, что симвастатин в дозе 40 мг/кг существенно снижал тяжесть артрита как при использовании профилактической (через 21 день после иммунизации коллагеном), так и