Московская И.А., Карпова З.С., Наумова В.А., Григорьева Е.А., Холодняк Г.Е., Гражевский В.Н. Центр детской гепатологии, Тула Перинатальная передача вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) от матери ребенку может реализоваться пренатально (трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально - во время ухода за новорожденным [11]. Большинство проведенных в этой области исследований посвящено изучению риска инфицирования детей, родившихся у больных острой и хронической формами гепатитов, а также носителей различных маркеров вирусов [6, 12]. Клинические проблемы диагностики, лечения и исходов перинатального инфицирования, а также их связь с выраженностью проявлений гепатита у матери однозначного решения пока не получили. Р.Ю. Кольнер отмечала трудность дифференциальной диагностики гепатита у детей грудного возраста, что наряду с отсутствием настороженности врачей, нечеткостью клинических проявлений приводит к поздней госпитализации [5]. Наблюдение в динамике за пациентами, поступавшими в Детскую инфекционную больницу г. Тулы в первые месяцы после рождения, позволило нам накопить определенный опыт и оценить необычайную сложность для повседневной клинической практики проблем диагностики, лечения и профилактики перинатального инфицирования вирусами гепатитов [8]. Задачи настоящего исследования включают вопросы: - Клинические проявления и исходы перинатальной HBV-инфекции. - Частота перинатальной передачи младенцам HCV-инфекции и длительность циркуляции у них материнских специфических антител. - Клинические проявления и исходы перинатальной HCV-инфекции. - Клиническая эффективность интерферонотерапии при перинатальном инфицировании вирусами гепатитов В и С. - Иммунологическая эффективность вакцины Engerix-B у рожденных женщинами с HBs -антигенемией. Пациенты и методы. В Детской инфекционной больнице Тулы организован диагностический блок, где госпитализируются дети первого года жизни, направленные с подозрением на вирусные гепатиты. Одновременно с детьми обследуются мамы. Определяется уровень общего, конъюгированного и неконъюгированного билирубина, активность гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание липопротеидов, протромбиновый индекс, тимоловая и сулемовая пробы, белковые фракции сыворотки крови. Этиологическую диагностику осуществляли с помощью серологических реакций на сифилис, токсоплазмоз и другие инфекции, с помощью тест-систем на основе иммуноферментного анализа (ИФА) - на ВИЧ, цитомегаловирусную инфекцию (anti-CMV IgM и IgG), вирусный гепатит А (anti-HAV), вирусный гепатит В (HBsAg, HBeAg, anti-HB cor IgM и суммарные) и вирусный гепатит С (anti-HCV) . Маркеры репликации вирусов RNA HCV и DNA HBV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, в ЦНИИЭ МЗ РФ. Количественное определение поствакцинальных антител (anti-HBs) проводили в ИКБ № 1 Москвы с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматическом анализаторе COBAS CORE фирмы Hoffmann - La Roche с использованием тест-систем «Анти-HBs ИФА колич. COBAS CORE» той же фирмы в диапазонах: 0-10 мМЕ/мл, 10-100 мМЕ/мл, 101-500 мМЕ/мл, 501-1000 мМЕ/мл и >1000 мМЕ/мл. Концентрацию anti-HBs выше 10 мМЕ/мл считали протективной и расценивали как эффективный поствакцинальный ответ, ниже 10 мМЕ/мл - как недостаточную иммунологическую реакцию. Ультразвуковые исследования проводили на аппарате «Aloka-630». Кроме определения обычных параметров, использовали методику денситометрии, сутью которой является количественная оценка эхоплотности ткани печени. Аппарат запоминает все эхосигналы из обрисованной «зоны интереса», на экране автоматически появляется гистограмма в виде графика и количественный показатель, характеризующий эхоплотность. Гистоплотность измерялась в области VIII cегмента спереди от v. portae, т.е. в стандартной зоне пункционной биопсии печени. Основанием для верификации перинатального инфицирования служили: обнаружение HBsAg, DNA HBV/RNA HCV, повышение активности цитолитических ферментов, характерные изменения количественных критериев эхографии печени. По данным В.Ф. Учайкина с соавт. перинатальная инфекция HBV протекает в двух вариантах: преимущественно как персистентная малосимптомная инфекция с формированием так называемого первично-хронического гепатита и очень редко как манифестная острая циклическая инфекция. При манифестном врожденном гепатите В с рождения появляется выраженная желтуха, интенсивность которой быстро нарастает и продолжается от 2-3 недель до 2-3 месяцев [9]. У всех 42 детей, родившихся в Москве у женщин с персистирующей HBs-антигенемией и обследованных в динамике в клинике НИИ вирусологии, желтуха отсутствовала, клиническая симптоматика была скудной, гиперферментемия незначительной и не во вех случаях, HBs-антигене мия была транзиторной (максимальный период обнаружения HBsAg в крови - 144 дня) [11]. Среди наших пациентов перинатальный гепатит В диагностирован у 13 детей, в том числе у 2 завершивших курс вакцинопрофилактики против гепатита В. Матери 9 из них перенесли во время беременности острый вирусный гепатит В с исходом в выздоровление, у 4 диагностирован ХГВ. Один ребенок, мама которого болела в 3 триместре беременности, в возрасте 3 месяцев был госпитализирован в отделение реанимации с клиникой фульминантного гепатита В, с летальным исходом. У 12 больных сформировался первично-хронический гепатит В. При оценке степени активности и стадии процесса мы использовали классификацию хронического гепатита у детей, предложенную В.Ф. Учайкиным с соавт [10]. Впервые госпитализированы в возрасте от 24 дней до 11 месяцев 7 больных, остальные в более старшем возрасте. Длительность наблюдения с момента госпитализации за 4 детьми полтора года, за двумя - 3,5 года, за шестью - 5-6 лет. Поводом для направления в стационар семи из них были гепато-лиенальный синдром, явления интоксикации, отставание в физическом развитии, изменения функции почек, пяти - обнаружение HBsAg при обследовании в связи с HBs-антигенемией у мамы во время беременности. При поступлении общее состояние этих 12 больных расценивалось как средней тяжести, отмечались плотная консистенция и увеличение размеров печени (на 2-6 см), у 7 - увеличение селезенки. Желтухи ни у одного ребенка не было. Нарушения функции почек (у 9) при динамическом наблюдении расценены нефрологами, как проявления пиелонефрита или интерстициального нефрита, ассоциированного с HBV-инфекцией. Функциональные пробы печени были изменены у всех больных: повышение активности АЛТ до 2,2-20 норм, АСТ до 2-12, ЩФ до 1,5-2,3 норм, у четырех - холестерина и b-липопротеидов. Диспротеинемия проявлялась повышением в сравнении с возрастной нормой g- и/или b-фракций глобулинов, снижением сулемовой пробы до 1,5-1,6 мл. Маркеры HBV-HBsAg, anti-HB cor Ig M - или Ig M + Ig G выявлены у всех больных, DNA HBV - у 11. При этом HBsAg определялся у всех больных в течение всего периода наблюдения, длительная (более 6 месяцев) репликативная активность HBV выявлена у 9. При ультразвуковом исследовании печени у всех больных отмечено увеличение размеров, чаще за счет правой доли, повышение эхогенности паренхимы до 21 - 24 (в среднем 23±1,12 при возрастной норме 19,0±0,86), у 8 - закругление контуров, у 5 - уплотнение стенок воротной вены. Повышение гистоплотности паренхимы печени документировалось даже у самых маленьких (в возрасте 1 месяца) пациентов. При динамическом исследовании УЗ - картина соответствовала слабовыраженному фиброзу у 4, умеренному у 5, выраженному у 3 больных. Результаты морфологических исследований биоптатов печени у 3 больных соответствовали ультразвуковым признакам фиброза. У 5 детей гепатит характеризовался низкой, у 2 умеренной, у 5 - выраженной активностью. У 3 из 5 детей с выраженной активностью ХГВ документировано антенатальное инфицирование, поскольку HBsAg у них был обнаружен на первом месяце жизни как перинатальный исход острого гепатита В у матерей. Диагноз перинатального гепатита С чрезвычайно ответственен, поскольку определяет тактику ведения пациента, индивидуальный календарь прививок. При HCV- инфекции дифференцировать транзиторное носительство материнских антител и перинатальное инфицирование крайне сложно. Специфический материнский иммуноглобулин класса IgG легко проходит через плацентарный барьер. Наиболее крупные молекулы из всех иммуноглобулинов IgM образуются в начале первичного иммунного ответа, первыми начинают синтезироваться в организме новорожденного и его определение при других инфекциях служит решению проблемы дифференциальной диагностики [2]. При ГС обнаружение IgM anti-HCV не может служить маркером острой инфекции. Отсутствие маркера, претендующего на роль «золотого стандарта» при остром гепатите С (в том числе в случае перинатального инфицирования) определяет необходимость комплексной оценки данных динамического наблюдения за пациентом [11]. По данным Горячевой Л.Г. с соавт. [3], в пользу перинатального инфицирования у обследованных в динамике 23 детей свидетельствовало выявление на 2-3 месяце низкоавидных антител и anti-NS3, NS4с уровнем менее 1,0 о.е., через 2-3 месяца уровень авидности и антител к NS3-Ag и NS4-Ag нарастал. Диагноз был подтвержден обнаружением RNA HCV и повышением активности цитолитических ферментов. В проспективном изучении трансмиссии HCV Dr. Hitoshi Tajiri с соавт. [14] было установлено, что у 9 из 114 (7,8 %) детей, наблюдавшихся более 6 месяцев, были найдены RNA HCV. Все инфицированные младенцы рождены мамами, у которых была HCV-вирусемия при родах и высокая вирусная нагрузка. На уровень передачи не оказывал влияния ни способ родоразрешения, ни тип вскармливания. О.Н. Ершовой были обследованы 35 детей, родившихся у женщин с наличием anti-HCV. Специфические антитела находили у 100% детей в возрасте 0-2 месяца, у 50% - 6-8 месяцев и ни у одного ребенка старше 18 месяцев, антитела расценены как «материнские». Из 19 детей, родившихся у женщин, в крови которых выявлена и RNA HCV, инфицирование HCV от матерей имело место у двух. У обоих детей отсутствовала желтуха, имелись минимальные клинико-биохимические признаки поражения печени и был диагностирован первично-хронический гепатит С [4]. Под нашим наблюдением находилось 98 пар - матери, у которых во время беременности обнаружены антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV), и их новорожденные дети. Сроки наблюдения - от 1,5 до 7 лет. В анамнезе 22 матерей были инфузии препаратов крови и/или оперативные вмешательства, у 29 парентеральное введение наркотиков, у 42 источник выяснить не удалось, у 5 детей инфицированы оба родителя. У 84 женщин обнаружена RNA HCV, генотипирование проведено у 15, в 11 случаях определен генотип 1b, в 4 - 3a. На грудном вскармливании находилось 9 детей, материнское молоко в родильном доме получали 11, искусственное вскармливание с рождения - 87. У всех 9 детей, родившихся у женщин, у которых RNA HCV не обнаруживалась, anti-HCV в течение 6 месяцев элиминировали. Из 84 детей, рожденных женщинами, у которых RNA HCV обнаруживалась, у 66 (78,6%) anti-HCV элиминировали в возрасте от 5 до 12 месяцев. У 18 (21,4%) антитела определялись более 1,5 лет. У этих 18 детей была обнаружена RNA HCV - впервые в возрасте до 1 месяца у 6, в 3 месяца у 8 (из них у 2 в 1месяц RNA HCV не обнаружена), в 6-7 месяцев у 4 (из них у 2 в 1 месяц не обнаружена). У 5 детей RNA HCV обнаруживается и в возрасте старше 1 года: у трех в возрасте от 1 до 2 лет, у одного 6 лет, у одного 7,5 лет (срок наблюдения). Кроме того, из 8 родившихся у матерей со смешанной HCV и ВИЧ-инфекцией у 4 anti-HCV элиминировали в возрасте 12-15 месяцев, у 4 (50%) обнаружена HCV RNA, констатирована перинатальная передача HCV. Рожденные женщинами с HCV и ВИЧ-инфекцией наблюдаются с мамами в центре профилактики. У 4 детей перинатальная HCV-инфекция протекала как острый гепатит, с повышением активности АЛТ и АСТ до 4-10 норм, с гипербилирубинемией, у 2 - за счет конъюгированной фракции, обнаружением anti-HCV и RNA HCV, с затяжным течением и исходом в выздоровление. Клинический пример: Мал