Е.Дж. Лин М., Пайонк Ф.-Дж. Университет в Глазго, Великобритания Госпиталь Саарского университета, Гомбург, Германия Процент людей, получающих антипсихотические препараты, в общей популяции поразительно велик. Наиболее частой причиной назначения является шизофрения, хотя антипсихотические препараты широко применяются и при других психиатрических состояниях (например, биполярные расстройства и болезнь Альцгеймера). Шизофрения гораздо более распространена, чем это принято считать. Например, у 1 из 100 человек общей популяции в течение жизни развивается один или несколько эпизодов шизофрении, у половины из этого числа заболевание протекает на протяжении всей жизни и требует постоянного приема препаратов. Шизофрения влечет за собой инвалидизацию и высокую смертность - приблизительно в два раза выше, чем в общей популяции [1]. Причиной этого является высокая частота суицидов - до 10% [2,3], но наиболее частой причиной смерти являются заболевания сердечно-сосудистой системы (в 2–3 раза выше, чем в общей популяции) [4]. Несмотря на относительно невысокую распространенность, ранний возраст начала заболевания и его хроническое течение означают, что шизофрения относится к заболеваниям с высокой стоимостью для систем здравоохранения и общества в целом [5,6]. Внедрение в практику хлорпромазина в 1956 г. изменило жизни многих пациентов. Было разработано несколько классов антипсихотических препаратов, в основном это фенотиазины (включая сам хлорпромазин), бутирофеноны (галоперидол) и тиоксантены (флюпентиксол). Все эти «традиционные нейролептики» эффективны благодаря D2-антагонизму [7], но имеют также большие недостатки и влияют на стигматизацию шизофрении. Эти препараты вызывают паркинсоноподобные двигательные побочные эффекты, «экстрапирамидные побочные симптомы» (ЭПС), развивающиеся в результате антагонизма к допаминовым D2-рецепторам базальных ганглиев. Многие традиционные нейролептики вызывают существенную седацию на протяжении дня, и многие являются мускариновыми антагонистами, вызывая сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, и могут ускорять развитие глаукомы у пожилых пациентов. Новые препараты с меньшей склонностью развития ЭПС, «атипичные антипсихотики», быстро замещают традиционные нейролептики. Причины более высокой эффективности и лучшего профиля переносимости этих препаратов до конца не изучены. Одним из предположений низкой склонности к развитию ЭПС может быть меньшее сродство к центральным D2-рецепторам стриатума, но эти данные противоречивы. Тем не менее принято считать, что антипсихотическая активность зависит от антагонизма к центральным D2-рецепторам, пороговой величиной является связывание »65% рецепторов как для традиционных, так и для атипичных антипсихотиков [8]. Начиная с середины 1960-х, опубликованы случаи диабета, связанного с применением традиционных нейролептиков [9-18], но в настоящее время установлено, что при применении некоторых атипичных антипсихотиков риск значительно выше. Существует ли связь между шизофренией и диабетом? Даже до появления антипсихотических препаратов было известно, что сахарный диабет весьма распространен среди больных шизофренией [17,19-26]. В недавнем исследовании больных шизофренией, проведенном Администрацией по оказанию медицинской помощи ветеранам США, была выявлена распространенность диабета 6,2-8,7% [27] в сравнении с 1,1% распространенности среди мужчин, не страдающих шизофренией, в возрасте 20–39 лет [28]. Возможно, что эти цифры завышают болезненность, поскольку большинство пациентов уже получают антипсихотическую терапию. Тем не менее, уровень остается весьма и весьма высоким. Диабет и атипичные антипсихотические препараты Мы провели поиск в январе 2002 г. в Medline, используя термины «диабет» и «антипсихотики», и получили 4 систематических обзора [29-32]. После этого мы заполнили таблицу (табл. 1), суммирующую все случаи из этих обзоров, к которым мы добавили результаты более позднего поиска с помощью терминов «диабет» и «антипсихотик или клозапин либо оланзапин или рисперидон, либо кветиапин или зипразидон» в публикациях в период между январем 1999 и январем 2002, которые не вошли в 4 вышеуказанных обзора [33-42]. Мы включили все случаи, содержавшие достаточно данных, чтобы выделить пациентов с развившейся гипергликемией или диабетом согласно международно-признанным критериям. Нужно отметить, что в психиатрических кругах в настоящее время широко признано, что пациенты, получающие антипсихотики, особенно клозапин, относятся к группе риска по диабету. Это означает, что количество описанных клинических случаев, вероятно, отражает реальную распространенность диабета, связанного с антипсихотиками. После завершения нашего исследования появились и другие публикации по данному вопросу, среди которых особого внимания заслуживает обзор Koller с коллегами, включающий результаты анализа базы данных MedWatch Администрации по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) [43,44]. Мы не включили эти данные в наш анализ, т.к. авторы использовали сроки, отличные от наших, другие критерии включения и не привели достаточную информацию, чтобы мы могли определить, какие случаи уже включены в наш анализ, а какие нет. Тем не менее, мы отдельно даем комментарии для обоих анализов. Клозапин Клозапин (применяется ограниченно с 1980-х) был связан с 26 опубликованными клиническими случаями диабета. У почти 1/3 пациентов описан кетоацидоз, хотя не во всех отчетах есть полная информация о рН, уровнях глюкозы, газов крови, бикарбонатов и кетонов, и поэтому не все они укладываются в полную картину кетоацидоза. Информация о том, что пациенты, получающие клозапин, особенно склонны к повышению веса, не информативна (см. раздел «Прибавка в весе» ниже). Клозапин (применяется ограниченно с 1980-х) был связан с 26 опубликованными клиническими случаями диабета. У почти 1/3 пациентов описан кетоацидоз, хотя не во всех отчетах есть полная информация о рН, уровнях глюкозы, газов крови, бикарбонатов и кетонов, и поэтому не все они укладываются в полную картину кетоацидоза. Информация о том, что пациенты, получающие клозапин, особенно склонны к повышению веса, не информативна (см. раздел «Прибавка в весе» ниже). Mahmoud et al. [45] подсчитали, что шансы развития диабета 2 типа в течение первого года терапии клозапином составляют 7,44 (95% ДИ 1,603-34,751) по сравнению с больными психозом, не получающими антипсихотиков. В 5-летнем натуралистическом исследовании 82 пациентов, лечившихся клозапином, у 52% отмечались один или более и у 23% - два или более эпизодов гипергликемии. У 30% был диагностирован диабет 2 типа [46]. Koller et al. [43] анализировали базу данных MedWatch Администрации по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США с января 1990 по февраль 2001 и дополнили свои данные опубликованными клиническими случаями. Они выявили 384 случая гипергликемии, связанных с клозапином, и 242 случая подтвержденного диабета. Из них у 80 пациентов был кетоз или ацидоз, 25 пациентов умерли. С другой стороны, Wang et al. [47] провели исследование по методу «случай-контроль» пациентов, принимающих «психиатрические препараты». Программа спонсировалась правительством и проводилась в Нью Джерси (7,227 пациентов с впервые выявленным диабетом и 6,780 контрольных пациентов). Исследование показало, что среди пациентов, принимающих клозапин, диабет развивался в 1,3% случаев против 1,7% в контрольной группе. Принимая во внимание, что нижняя граница по возрасту для включения в исследование была >20 лет, средний возраст развивших диабет пациентов составил 63,6 лет, в контрольной группе - 61,9 лет, делает выборку необычной. Тем не менее исследователи не выявили достоверной связи между приемом клозапина и развитием диабета, в то время как применение «неклозапиновых антипсихотиков» было достоверно связано с диабетом. Кроме того, менее половины пациентов страдали психотическими расстройствами (аффективные расстройства, тревожные расстройства, другие психиатрические расстройства) и анализ не показывал связи между диагнозом, антипсихотическим препаратом и диабетом. Данное исследование интересно, но требует дополнительной работы для исключения многих факторов, вносящих путаницу. Рисперидон Мы обнаружили 3 описанных клинических случая впервые возникшего диабета, связанного с приемом рисперидона, за период с 1993 г. [35,41]. Mahmoud et al. [45] подсчитали, что шансы развития диабета 2 типа у пациентов, принимающих рисперидон, равны 0,88 (95% ДИ 0,372-2,070) по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотических препаратов в течение первого года терапии (т.е. отсутствие достоверной разницы с нелеченными пациентами из группы сравнения). Перевод на рисперидон может способствовать восстановлению гликемического контроля у пациентов с развившейся гипергликемией на фоне других атипичных антипсихотиков [48]. Рисперидон имеет тенденцию увеличивать вес, но в меньшей степени, чем клозапин или оланзапин. Оланзапин Мы выявили 21 случай впервые развившегося диабета у пациентов, получавших оланзапин, в 8 из которых описан диабетический кетоацидоз, за период 1996-2002. Mahmoud et al. [45] подсчитали шансы развития диабета 2 типа в течение первого года терапии оланзапином как 3,10 (95% ДИ 95% ДИ 1,620-5,934) по сравнению с больными психозом, не получающими антипсихотиков. Оланзапин обладает сходным с клозапином потенциалом в отношении прибавки в весе. В 2002 г. Комитетом по безопасности лекарственных средств были доложены несколько случаев диабета с развитием кетоацидоза или комы по рапорту «желтой карточки» в Великобритании. Большинство пациентов (но не все) прибавили в весе. Koller and Doraiswamy [44] в своем обзоре литературных источников по май 2001 г. включительно и при изучении базы данных Medwatch FDA за период январь 1994 - май 2001 выявили 237 случаев гипергликемии, связанной с применением оланзапина. Из них у 188 был впервые выявленный диабет, у 80 - метаболический кетоз или ацидоз, 15 пациентов умерли. Кветиапин Нами обнаружено 3 случая диабета, связанного с терапией кветиапином, опубликованных с 1998 г., у одного из пациентов описан диабетический кетоацидоз (табл. 1). Кветиапин занимает промежуточное место между рисперидоном и оланзапином по потенциалу в отношении увеличения веса. Зипразидон Зипразидон появился на рынке в 2001 г., и пока не описано случаев развития диабета при его применении. Но, возможно, прошло еще слишком мало времени с момента запуска препарата для появления данных в литературе. Зипразидон обладает относительно низким потенциалом увеличения массы тела. Сравнительные исследования Эти опубликованные клинические случаи должны соотноситься с соответствующим количеством пациентов, пролеченных каждым препаратом. В США, как было подсчитано, в 2001 году было выписано 10547000 рецептов на рисперидон (31,4%), 8788000 - на оланзапин (26,2%), 4184000 - на кветиапин (12,5%), 2222000 - на клозапин (6,6%) и 491.000 - на зипразидон (1,5%) [49]. В исследовании, проведенном Системой медицинской помощи ветеранам США, анализировались медицинские карты пациентов с диагностированной шизофренией длительностью более 4 месяцев [27]. Из 38632 пациентов 1207 был назначен клозапин, 10970 - оланзапин, 9903 - рисперидон и 955 - кветиапин. В целом прослеживалась достоверная связь между развитием диабета и применением кветиапина, клозапина и оланзапина, но не рисперидона. Шансы развития диабета (и 95% ДИ) для кветиапина, клозапина, оланзапина и рисперидона были 1,31 (1,11-1,55; p<0,002), 1.25 (1,07-1,46; p<0,005), 1,11 (1,04-1,18; p<0,002) и 1,05 (0,98-1,12; p=0,15) соответственно (табл. 2). Наиболее сильный эффект прослеживался у пациентов в возрасте до 40 лет. В этой группе шансы развития диабета (и 95% ДИ) для кветиапина, клозапина, оланзапина и рисперидона были 2,13 (1,36-3,35; p<0,002), 1,64 (1,23-2,21; p=0,0009), 1,51 (1,12-2,04; p<0,008) и 1,82 (1,05-3,15; p<0,04) соответственно. Ретроспективный анализ затруднен, т.к. длительность терапии может повлиять на риск развития диабета и поскольку диабет мог у