Лукьянчиков В.С., Зверева И.В. Патогенез сердечно-сосудистых осложнений диабета Современный постиндустриальный технократический социум отличается растущим гнетом экополютантов и вредных привычек, психическими и эмоциональными перегрузками, гиподинамией и неправильным питанием. Это негативно отражается на здоровье населения, проявляясь, в частности, ростом числа больных ожирением, артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом 2 типа (СД2). Не случайно в последние два десятилетия сформулирована концепция метаболического синдрома (МС) - своеобразного симбиоза четырех названных и некоторых других синдромов и болезней. Международная федерация по сахарному диабету определяет МС, как «комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия» [1]. Эти дефиниции МС полностью совпадают с патогенетической сущностью СД2, поэтому МС и СД2 рассматривают, как идентичные состояния. При этом оба синдрома считаются эквивалентами ИБС [2,3]. Итак, патогенетической основой МС и СД2 является ИР, под которой понимают снижение биологической реакции тканей и органов на физиологические концентрации инсулина [1,3]. ИР служит причиной многоплановых метаболических расстройств, которые, в свою очередь, вызывают функциональное и морфологическое по-вреждение тканей, органов и систем, в особенности сердечно-сосудистой системы. В цепи метаболических и последующих функционально-морфологических нарушений при МС и СД2 первым звеном является гипергликемия, которая оказывает прямое "глюкозотоксическое" действие на ткани и органы, в том числе путем «гликирования» клеточных и тканевых структур. Наряду с этим гипергликемия индуцирует аутоиммунные реакции, например, образование антител к GAD-65 и усиленный синтез TNF [4]. Кроме того, гипергликемия вызывает расстройство осмотического равновесия между биологическими средами, а дефицит энергетических субстратов в клетках нарушает функцию АТФ-зависимых К+-Na+-Са2+-насосов [3-5]. На обмен липидов инсулин действует даже активнее, чем на метаболизм углеводов, поэтому МС и СД2 сопровождаются не менее тяжелыми нарушениями липидного обмена [2]. Наиболее характерны гипертриглицеридемия, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), представленных преимущественно мелкими и плотными частицами, снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). При этом происходят не только количественные сдвиги, но качественные изменения липидных субстанций, что определяет нарушение клеточных и тканевых структур, и ускоренный атерогенез [2,6]. Патогенное действие гипер- и дислипидемии усугубляется тем, что возрастает перекисное окисление липидов с развитием оксидативного стресса, который сопровождается спазмом сосудов, структурно-функциональным повреждением клеточных мембран и органелл, нарушением электрического заряда эндотелиальных пор, гиперкоагуляцией и другими патологическими событиями [2,3,6,7]. С гиперлипопероксидацией связано характерное для сахарного диабета повышение тромбогенного потенциала крови, что прежде всего обусловлено дисфункцией тромбоцитов. Вследствие повреждения эндотелия в крови возрастает уровень фактора Вил-ле-бран-да, на фоне чего усиливается агрегацион-но-ад-гезивная способность тромбоцитов. Все это ведет к ги-пер-коагуляции, чреватой тромбозом как мелких, так и магистральных артерий и вен, а также склонностью диабетиков к тромбоэмболиям и ДВС-синдрому [7]. Существенной частью гормонально-метаболической дезинтеграции при МС и СД является нарушение белкового обмена. Диспро-те-инемия атрибутируется повышением в крови a2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка, фибриногена, гомоцистеина. Повышенный уровень гомоцистеина - продукта метаболизма метионина в настоящее время признан серьезным метаболическим фактором развития кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний и синдромов, причем не только у диабетиков [8]. При СД2 гипергомоцистеинемия усугубляет эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, повышает адгезивные свойства и агрегационную активность тромбоцитов, ускоряет развитие атеросклеротического процесса. Это дает основания считать гипергомоцистеинемию не просто маркером, но независимым фактором риска сосудистых осложнений МС и СД2 [4,5,8]. Диабетическая диспротеинемия развивается на фоне нарушения проницаемости эндотелия, что сопровождается инфильтрацией субэндотелиального пространства грубодисперсными белками и синтезом патологических гликопротеидов в базальной мембране [9]. Это усиливает повреждение функции и структуры сосудов. Наряду с перечисленными нарушениями углеводного, липидного и белкового обмена, в результате ИР возникает гиперинсулинемия, с которой связаны многие патологические события. Избыток инсулина увеличивает массу жировой ткани, что вместе с десенситизацией инсулиновых рецепторов усиливает ИР. Гиперин-су-ли-немия вызывает дисфункцию эндотелия - стимулируя секрецию вазоконстрикторов (эндотелин-1, ангиотензин), но подавляя секрецию вазодилататоров (оксид азо-та, простациклины). Повышает синтез и активность ин-сулиноподобного фактора роста-1 и ингибитора-1 активатора плазминогена, причем оба субстрата стимулируют пролиферацию и рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток стенки сосудов, что сопровожда- ется патологическим ремоделированием сердца и сосудов. Потенцирует адгезию и агрегацию клеток крови, особенно тромбоцитов. Усиливает образова- ние ангиотензина-II и активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Повышает реабсорбцию Nа+ и Са2+ в почках с их накоплением в стенке сосудов, что сенсибилизирует сосуды к вазопрессорам. Дестабилизирует функцию автономной нервной системы (тонизирует симпатический, но тормозит парасимпатический отдел). Тканевая гиперсимпатикотония ак-ти-вирует липолиз, с повышением в крови концентрации СЖК и синтеза триглицеридов в печени. Гипер-три-гли-церидемия преципитирует инсулино-резис-тент-ность и атерогенез, создавая порочный круг. Таким образом, гиперинсулинемия сопровождается ожирением, спазмом сосудов, утолщением и склерозированием сосудистой стенки с образованием атеросклеротических бляшек, ремоделированием сосудов и миокарда, нарушением дифференцированной проницаемости капилляров с экссудацией, усиленным новообразованием микрососудов, особенно в сетчатке глаз [9,10]. Как отмечено выше, хроническая гипергликемия и гиперинсулинемия стимулируют провоспалительную активность клеточных и гуморальных эффекторов иммунной системы. Провоспалительный диатез усиливает инсулинорезистентность, поэтому течение диабета постепенно ухудшается. Кроме того, провоспалительные цитокины, в частности, TNF, IL-1 и IL-6, экспрес-сируют b-клеточные аутоантигены, индуцируя об-ра-зование цитотоксических антител, в частности, антител к GAD-65 [3,4,5], которые считаются основными эф-фекторами аутоиммунной деструкции b-клеток. Оче-видно, что эти события причастны к нередкой трансфор-мации классического гиперинсулинемического ин-сулинонезависимого СД2 в инсулинопотребный СД2. Показано, что патобиохимические факторы некомпенсированного cахарного диабета экспрессируют гены, ответственные за развитие артериальной гипертензии, абдоминального ожирения, нефропатии, ретинопатии, других болезней и синдромов, ассоциированных с диабетом [4,11,12]. Возникает порочный круг, когда метаболические и другие стигматы диабета служат не только индикаторами и эффекторами патологического процесса, но становятся этиологическими факторами, проявляя имеющийся условно-патогенный генетический субстрат [13]. Таким образом, повреждение сердца и сосудов при МЧС и СД2 имеет мультифакториальную природу. С точки зрения этиологии - это генетически детерминированная функциональная слабость и повышенная ра-ни-мость стенки сосудов, гемостаза, кардиомиоцитов. Пусковыми патогенетическими факторами служат экзогенные (средовые, социальные и поведенческие факторы риска) и эндогенные (гормонально-метаболическая дезинтеграция) патогены, которые реализуют генетическую предрасположенность. В патоморфологическом плане диабетическую макроангиопатию отождествляют с атеросклерозом. Несомненно, что диабетический атерогенез аддитивно, а скорее, мультипликативно взаимодействует с возрастным атерогенезом. В результате АГ, коронарная, цереброваскулярная болезнь и ХОЗАНК наблюдаются у больных СД2 в 5-10 раз чаще, чем в общей популяции. Видимо, по этой же причине перечисленные синдромы макроангиопатии развиваются при СД2 вдвое быстрее и чаще, чем диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетическая нефропатия (ДН) [3-5]. Клиницистам хорошо известно, что у больных диабетом ИБС отличается тяжестью и плохим прогнозом. Это связано с рядом обстоятельств. Во-первых, с морфологической точки зрения коронарная болезнь у диабетиков относится к наиболее неблагоприятному «периферическому» типу, когда поражаются дистальные от-де-лы венечных и других артерий сердца [2]. Во-вторых, гиперинсулинемия, гипергликемия и оксидативный стресс вызывают специфическое повреждение миокарда - «диабетическую кардиомиопатию» [3,11]. В-треть-их, коронаропатия и кардиомиопатия сочетаются с диабетической кардиальной вегетативной невропатией (ДКВН). По этим причинам ИБС, в том числе инфаркт миокарда, у диабетиков имеет тяжелое течение и другие особенности (в частности, отсутствует болевой синдром) [11,14]. «Немые» формы ИБС трудны для диагностики, что ухудшает прогноз. Следует заметить, что роль автономной невропатии в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений СД2 не ограничивается клиническими масками «атипичной стенокардии» и «безболевого инфаркта миокарда». ДКВН рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистой патологии, по аналогии с гипергликемией, гиперинсулинемией, дислипидемией, ожирением, артериальной гипертензией и т. д. Избыточная симпатическая стимуляция сердца, сосудов и почек, реализуемая прямым путем и через активизацию тканевой РАС и общей РААС, дискредитирует системную, централь- ную и внутрисердечную гемодинамику, с тяжелыми клинико-морфологическими последствиями. Именно с ДКВН связывают повышенную частоту вазоспастической стенокардии, быстрое развитие недостаточности кровообращения, склонность к пароксизмам вентрикулярной аритмии, которая ассоциируется с 5-кратным риском летального исхода [5,11,14]. Ранними признаками сердечно-сосудистой вегетативной невропатии являются ортостатическая гипотензия и тахикардия покоя. Характерной чертой служит так называемый «феномен non-dipper», т.е. отсутствие физиологического урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижения АД в ночные часы. Нужно заметить, что безболевая ишемия миокарда при диабете объясняется не только поражением ВНС. В числе причин называют выраженную обструкцию венечных артерий, кардиомиопатию с повреждением проводников и рецепторов болевой чувствительности, гиперактивность эффекторов калликреин-кининовой системы и других паракринных субстанций (опиатов, биогенных аминов), что повышает болевой порог. Заславская Р.М. с соавт. [15] выделяют три варианта клинического течения атипичной стенокардии у больных СД2: аритмический, астматический и синкопальный, с определенными симптомными различиями. При аритмической форме - это тахикардия с частыми наджелудочковыми или вентрикулярными экстрасистолами. Астма-ти-ческая форма манифестирутся одышкой и «астено-вегетативными» явлениями - гиперемией и гипергидрозом кожи, тремором рук, спонтанным дермографизмом. При синкопальной или церебральной форме отмечаются тошнота, головная боль и головокружение. Объективно фиксируют тахикардию, вялый пульс, низкое АД и полуобморочные или обморочные эпизоды, которые и определяет название такой стенокардии. Здесь уместно повторить, что атипичная безболевая «стенокардия» при МС и СД2 ассоциируется с высоким риском внезапной смерти вследствие фибрилляции желудочков. Стандартная ЭКГ, фиксируя депрессию или элевацию интервала ST, помогает верифицировать диагноз, однако эта информация недостаточно опе