Марова Е.И., Молитвословова Н.Н., Шкарубо А.Н., Полещук К.С. Эндокринологический научный центр РАМН, Москва Акромегалия - нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма. В большинстве случаев (95%) источником гиперпродукции СТГ является аденома гипофиза. В настоящее время основным методом лечения акромегалии является оперативное лечение - транскраниальная, либо транссфеноидальная аденомэктомия, позволяющая достичь ремиссии заболевания в 70-85% случаев удаления микроаденомы и лишь в 45-60% случаев - удаления макроаденомы, частота которой достигает 72%. Таким образом, более половины пациентов требуют назначения дополнительной терапии. В настоящее время оптимальным консервативным методом лечения является применение медикаментозной терапии аналогами соматостатина, позволяющими значительно снизить, либо нормализовать уровень гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора -1 (ИРФ-1) у таких больных, значительно уменьшить интенсивность проявления клинических симптомов [6,8]. Недавно проведенные исследования показали, что назначение терапии аналогами соматостатина в предоперационном периоде значительно улучшает исход оперативного вмешательства благодаря положительной динамике в отношении общего состояния больного, а также самой аденомы гипофиза [1]. В настоящее время в Ipsen Biotech разработана лекарственная форма аналога соматостатина длительного действия - ланреотид. Новая лекарственная форма позволяет обеспечить терапевтическое действие одной дозы препарата в течение 14 дней. Изучение действия ланреотида в качестве препарата для предоперационной терапии в случаях транссфеноидальной аденомэктомии показало, что такая подготовка приводит к повышению эффективности хирургического лечения. Проведение данного исследования в России позволит получить дополнительную информацию о действии ланреотида при акромегалии. Цель исследования: определение терапевтического действия ланреотида, а именно, его эффективности и переносимости при подготовке пациентов с акромегалией к транссфеноидальной аденомэктомии. Главные критерии включения: 1. Пациенты обоего пола, старше 18 лет. 2. Больные, имеющие к моменту исследования активную стадию акромегалии. 3. Пациенты, которым в качестве первичного метода лечения планировалось проведение транссфеноидальной аденомэктомии. В случае получения больными медикаментозной терапии, последняя была прервана не менее, чем за 15 дней до начала исследования. Материалы и методы В исследование были включены 8 больных акромегалией: 4 женщины и 4 мужчины в возрасте от 43 до 62 лет с длительностью заболевания от 5 до 10 лет (табл. 1). У всех больных была подтверждена активная стадия акромегалии (табл. 2). У всех больных по результатам МРТ (магнитно-резонансная томография) с контрастным усилением была диагностирована макроаденома гипофиза. Тестируемое вещество Всем пациентам в качестве предоперационной подготовки назначался препарат ланреотид. лабораторный код - В1М 23014 название препарата - Соматулин международное некоммерческое название -ланреотид. Препарат представляет собой длительно действующий аналог соматостатина. Пролонгированность эффекта обусловлена включением активного вещества в специальные капсулы из сополимера полилактид-полигликолида методом микрокапсулирования. Каждому больному препарат вводили внутримышечно в разовой дозе 30 мг 1 раз в 14 дней. Если перед 3-й инъекцией уровень СТГ превышал верхнюю границу нормы, последующие инъекции проводились с частотой 1 раз в 10 дней. Сопутствующая терапия Больная 01: с 11.02.00 получала терапию атенололом в дозе 50 мг 2 раза в день в связи с артериальной гипертензией (впервые выявлена в 1999 г.). 27.03.00 препарат был отменен в связи с нормализацией АД на фоне терапии Соматулином. Больная 02: в связи с наличием латентного люэса профилактически 14.09.00 однократно получила инъекцию ретарпена в дозе 2,4 млн. ед. Больной 03: С 10.07.97 до настоящего времени получает заместительную терапию тироксином в дозе 75 мкг 1раз в день по поводу послеоперационного гипотиреоза. Больной 04: сопутствующей терапии не получал. Больной 05: не получал сопутствующей терапии. Больная 06: с 20.09.99 получала терапию тироксином в дозе 100 мкг 1 раз утром по поводу смешанного зоба. С 17.09.01 доза препарата снижена до 75 мкг в связи с клинико-гормональными признаками передозировки. По поводу артериальной гипертензии с 11.09.01 получала терапию атенололом в дозе 25 мг в день. Больная 07: по поводу артериальной гипертензии с 10.05.01 получала терапию эналаприлом в дозе 5 мг 2 раза в день и пропранолол 20 мг 2 раза в день. С 22.12.01 пропранолол заменен на атенолол в дозе 25 мг 2 раза в день. Больной 08: в связи с наличием артериальной гипертензии с 15.04.01 получал нифедипин в дозе 10 мг 3 раза в день. Эффективность препарата оценивалась по следующим критериям: 1. Степень исчезновения клинических симптомов заболевания (по 4-х балльной системе 0-3) (табл. 3 и 4). 2. Динамика уровней гормона роста (СТГ) (табл. 5 и 6). 3. Изменение размеров и структуры аденомы гипофиза по результатам МРТ. 4. Динамика состояния глазного дна по результатам офтальмологического исследования. 5. Нейрохирургическим: консистенция опухоли сложность удаления опухоли возможность полного удаления аденомы. 6. Исход оперативного вмешательства (степень ремиссии). Безопасность препарата Оценка безопасности препарата проводилась на основании оценки его переносимости по клиническим и лабораторным показателям. Клинические показатели включали: 1. Появление каких-либо неожиданных признаков или симптомов в процессе наблюдения за пациентом. 2. Появление побочных эффектов, таких как диарея, запор, абдоминальные боли, метеоризм, боли и гиперемия в месте инъекции. Данные показатели оценивались во время каждого визита. Лабораторные показатели включали: 1. Состав полной формулы крови, включая тромбоциты. 2. Концетрацию глюкозы крови натощак. 3. Содержание в плазме крови креатинина, мочевины, трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина. Показатели исследовались до начала лечения Соматулином, а также через 1 и 2 месяца от момента первой инъекции препарата и через 1 месяц после проведения аденомэктомии. Статистические методы В связи с малой выборкой был использован показатель среднего отклонения. Результаты проведенного исследования У всех больных на фоне терапии Соматулином отмечено улучшение общего самочувствия до полной его нормализации у 4 человек. Быстрота наступления терапевтического эффекта (исчезновение клинических симптомов) - от 7 дней до 1 месяца от момента первой инъекции. Изменения размеров опухоли Сравнивались результаты исходной МРТ области гипофиза, а также проведенной во время третьего визита. У 4 больных из 8 на фоне терапии ланреотидом произошло уменьшение размеров аденомы: вертикального от 2 до 5 мм, сагитального - на 1-2 мм. Изменений структуры, плотности аденом отмечено не было (табл. 7) Офтальмологическое обследование У всех больных были выявлены признаки внутричерепной гипертензии (отсутствовал венный пульс), сужение артерий, у 3 пациентов - отеки на глазном дне (опалесценция по сосудам). У больной 02 - субатрофия зрительных нервов, у пациента 04 - стушеванность границ дисков. Данные больные имели макроаденомы с преимущественным супраселлярным ростом. При периметрии у пациента 04 отмечалась гипоксия на ОS в верхне-височном квадранте. У всех остальных пациентов поля зрения были в пределах нормы. На фоне терапии ланреотидом у 5 пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения явлений внутричерепной гипертензии (было зафиксировано появление венного пульса), уменьшение либо исчезновение опалесценции по сосудам (т.е. отеков). У больного 04 произошло исчезновение гипоксии. У всех больных были выявлены признаки внутричерепной гипертензии (отсутствовал венный пульс), сужение артерий, у 3 пациентов - отеки на глазном дне (опалесценция по сосудам). У больной 02 - субатрофия зрительных нервов, у пациента 04 - стушеванность границ дисков. Данные больные имели макроаденомы с преимущественным супраселлярным ростом. При периметрии у пациента 04 отмечалась гипоксия на ОS в верхне-височном квадранте. У всех остальных пациентов поля зрения были в пределах нормы. На фоне терапии ланреотидом у 5 пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения явлений внутричерепной гипертензии (было зафиксировано появление венного пульса), уменьшение либо исчезновение опалесценции по сосудам (т.е. отеков). У больного 04 произошло исчезновение гипоксии. Согласно протоколу, после последней инъекции ланреотида в течение следующих 10 дней пациентам проводилась транссфеноидальная аденомэктомия. Нейрохирургом проводилась оценка сложности оперативного вмешательства по ряду параметров (табл. 8). В итоге проведенной транссфеноидальной аденомэктомии клинико-гормональная ремиссия была достигнута у 5 из 8 больных (табл. 9). Безопасность препарата Диарея возникала через 17-22 часа от момента инъекции (на 2-й день). Лишь у пациента 08 после 2-й инъекции диарея возникла через 2 часа. При этом, в ответ на 1-ю инъекцию у данного больного диарея была на 2-й день. У большинства больных диарея возникала после 1-3-й инъекции Соматулина. Как правило, последующие инъекции сопровождались метеоризмом, либо были без побочных эффектов. Длительность диареи от 1 часа до 7 дней. Кратность диареи - от 1 до 8 раз. Сами пациенты оценивали данный побочный эффект, как легкий, трудоспособность пациентов не нарушалась, для прекращения данного эффекта специальной терапии не требовалось. Диарея возникала через 17-22 часа от момента инъекции (на 2-й день). Лишь у пациента 08 после 2-й инъекции диарея возникла через 2 часа. При этом, в ответ на 1-ю инъекцию у данного больного диарея была на 2-й день. У большинства больных диарея возникала после 1-3-й инъекции Соматулина. Как правило, последующие инъекции сопровождались метеоризмом, либо были без побочных эффектов. Длительность диареи от 1 часа до 7 дней. Кратность диареи - от 1 до 8 раз. Сами пациенты оценивали данный побочный эффект, как легкий, трудоспособность пациентов не нарушалась, для прекращения данного эффекта специальной терапии не требовалось. Метеоризм являлся сопутствующим симптомом диареи у одной пациентки (06), у остальных больных (01, 03, 04, 07) являлся самостоятельным побочным эффектом, возникавшим на 1-3-й день после инъекции (соответственно через 5-44 часа) и длящийся от 4 часов до 4 дней. Боль в животе и стеаторея - однократные явления, длящиеся соответственно 5,5 часов и 4 часа. Боль в месте инъекции была отмечена у 1 больной (01), характеризовалась как незначительная и длилась 20 дней. Динамика лабораторных показателей Ни у одного больного не отмечено отрицательной динамики показателей формулы крови. Биохимические показатели крови имели колебания в пределах нормальных значений у 4 больных. У пациентов 06 и 08 на фоне терапии ланреотидом отмечено умеренное повышение уровня билирубина: При этом у пациентов, исходно имеющих гипербилирубинемию (03 и 04) (последняя нередко встречается у больных акромегалией), терапия Соматулином не вызывала ее усугубления: Обсуждения Как следует из представленных результатов исследования, ланреотид является эффективным медикаментозным средством лечения больных акромегалией, что подтверждают исследования зарубежных авторов (2-5,7). В настоящем исследовании начало клинического эффекта (смягчение основных клинических симптомов заболевания) отмечено уже через 7 дней от момента 1-й инъекции ланреотида. Через 1 месяц от начала лечения у половины больных отсутствовали клинические симптомы заболевания. В первую очередь исчез