Горбарец И.П., Воронкова Н.В., Лопатина Т.В., Ивановская В.Н., Брагинский Д.М. Клиническая инфекционная больница № 1, Москва Современное лечение хронического гепатита С базируется на применении препаратов интерферона-a в виде монотерапии или в сочетании с препаратом рибавирином. Обычный курс лечения включает в себя инъекции 3 млн. МЕ рекомбинантного интерферона-a 3 раза в неделю в течение 12 мес. Такое лечение интерфероном позволяет тормозить репликацию вируса гепатита С (ВГС), что документируется снижением концентрации вирусной РНК или исчезновением ее из крови больных. По данным разных авторов, продолжительная терапия интерфероном-a может эффективно снижать вирусную нагрузку в среднем у 30-50% больных хроническим гепатитом С [1-3]. Продолжительное лечение препаратами интерферона-a сопровождается развитием побочных эффектов: подавляющее большинство пациентов предъявляет жалобы на выраженную слабость, раздражительность, бессонницу, головные и мышечные боли, артралгии в ходе лечения [5,12]. Среди частых осложнений терапии интерфероном - анемия [4], нейтропения, тромбоцитопения [8], алопеция [5]. Реже развиваются гипотиреоидизм [7], патологические поражения капилляров [6], волчанка [7], саркоидоз [10] и буллезные поражения кожи [7], депрессии [10] и психозы [9] а также серьезные полиорганные токсические эффекты [13]. Отмеченное выше доказывает актуальность поиска новых схем лечения гепатита С. В данной работе мы сообщаем об успешном сочетании терапии рекомбинантным интерфероном-a с иммуномодулятором «Гепон», что позволило уменьшить побочные эффекты интерферона, не снижая эффективности противовирусного лечения. Гепон известен как иммуномодулятор с противовоспалительным действием, обладает широким спектром противовирусной активности, в том числе выявлено его угнетающее действие на репликацию ВГС как в культуре in vitro [14], так и у больных гепатитом С [15]. В исследовании принял участие 21 больной (12 женщин, 9 мужчин) хроническим гепатитом С в возрасте от 18 до 55 лет. Больные находились на длительном наблюдении в Гепатологическом центре при Клинической инфекционной больнице №1 г. Москвы. Диагноз хронического гепатита С основывался на наличии в крови больных специфических антител к ВГС в течение периода не менее 6 мес. По наличию РНК-ВГС в периферической крови, определенному методом полимеразной цепной реакции, у всех больных была документирована фаза репликации ВГС. По клиническим данным, а также по результатам биохимического исследования крови у большинства пациентов была установлена умеренная активность хронического гепатита С. Всем больным, участникам данного исследования, было проведено лечение ХГС рекомбинантным интерфероном-a в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. 11 пациентов на фоне терапии интерфероном получали дополнительно «Гепон» по 0,002 г per os (препарат растворяли в 5 мл воды, экспонировали 2-3 мин во рту, затем проглатывали) 1 раз в день, ежедневно в течение 3 мес. Таким образом, больные были разделены на 2 группы: 1) пациенты, получавшие противовирусную терапию интерфероном в сочетании с «Гепоном» (11 человек); 2) пациенты, получавшие противовирусную терапию интерфероном без «Гепона» (10 человек). Лечение в рамках настоящего исследования продолжалось 3 мес., в дальнейшем, в случаях исчезновения РНК ВГС из крови, лечение интерфероном продолжалось до 1 года. За время исследования все больные посещали лечащего врача не менее 4 раз - непосредственно перед началом лечения, через 1, 2 и 3 мес. после начала лечения. В эти же сроки, помимо клинического осмотра, проводили клинический и биохимический анализы крови, а также исследование РНК-ВГС методом ПЦР (полуколичественная оценка). Окончательная оценка эффективности лечения проводилась через 3 мес. после начала лечения. Критериями эффективности являлись: распространенность жалоб; частота улучшения (или нормализации) активности печеночных ферментов АлАТ, АсАТ, g-ГТ; частота улучшения клинических показателей крови; результаты исследования РНК-ВГС (репликация вируса). Статистическую обработку результатов лечения проводили с использованием компьютерной программы Statgraphics. Исходный клинический статус больных (до лечения) Больные обеих исследованных групп до начала лечения были схожи по наличию и выраженности признаков, характерных для заболевания гепато-билиарной зоны. Жалобы на боли в правом подреберье предъявляли 16 из 21 (76%) пациента. Горечь во рту ощущали 15 больных (71%). Выраженная слабость, как признак общего астено-вегетативного синдрома, отчетливо проявилась у 11 (52%) больных. При осмотре лишь у одного из всех обследованных была установлена легкая желтушность кожи и склер. Гепатомегалия и спленомегалия имели место соответственно у 20 (95%) и 17 (81%) больных обеих групп. Диффузные изменения паренхимы печени были зарегистрированы при УЗИ у 20 из 21 больного (95%). По данным УЗИ у 1 больного был констатирован реактивный панкреатит. В некоторых случаях отмечалась патология желчного пузыря, в частности, утолщение стенок желчного пузыря у 9 человек, искривление желчного протока у 6 человек, конкременты в желчном пузыре - у 1 больного. Динамика клинических проявлений в процессе лечения В ходе лечения оценивались наличие и выраженность диспептических явлений (боли в правом подреберье, горечь во рту), астено-вегетативные симптомы (слабость, раздражительность) и артралгии. Доля больных с наличием соответствующего показателя в исследованных группах представлена на рисунках 1 и 2. Рис. 1. Динамика признаков общей интоксикации у больных ХГС в ходе лечения интерфероном в сочетании с Гепоном или без него (указан процент больных с наличием данного симптома) Рис. 2. Динамика симптомов, ассоциированных с заболеванием печени, в ходе лечения интерфероном в сочетании с Гепоном или без него (указан процент больных с наличием данного симптома) За 3 мес. лечения в группе больных, получавших только терапию интерфероном, частота жалоб на выраженную общую слабость выросла с 50% до 80%, раздражительность - с 0 до 100%, артралгии - с 0 до 90% (рис. 1). Подобные изменения в самочувствии пациентов в ходе терапии интерфероном можно объяснить широко известным побочным влиянием препаратов интерферонового ряда [5,12]. В группе больных, получавших интерферон в сочетании с Гепоном, динамика этих симптомов не имела тенденции к нарастанию. Напротив, частота жалоб на общую слабость снизилась с 54% до 18% (p<0,05), артралгии - с 27% до 18% (p<0,1). Раздражительность в первый месяц лечения стали отмечать 54% пациентов, в последующие месяцы лечения этот показатель снизился до 18% (p<0,05, рис. 1). Полученные результаты свидетельствуют о позитивном влиянии Гепона на переносимость терапии интерфероном у больных ХГС. У большинства больных обеих групп до начала лечения имели место симптомы, ассоциированные с заболеванием печени. Так, около 70-80% пациентов отмечали боли в правом подреберье и ощущали горечь во рту. В течение 3 месяцев лечения интерфероном у больных контрольной группы частота жалоб на боли в правом подреберье и горечь во рту не изменилась. В группе больных, получавших лечение интерфероном в сочетании с Гепоном, частота жалоб на боли в правом подреберье снизилась c 80% до 18% (p<0,05). Через 2-3 мес. лечения горечь во рту ощущали лишь 9% против 64% (p<0,05) пациентов перед началом лечения (рис. 2). Как характерный признак хронического гепатита, гепатомегалия констатировалась лечащим врачом у 90-100%, спленомегалия - у 70-90% больных до лечения. В обеих группах больных лечение интерфероном без гепона или в сочетании с Гепоном одинаково эффективно уменьшало гепатомегалию и спленомегалию. После 3-месячного курса лечения частота случаев гепатомегалии и спленомегалии снизилась до 30-40%. Динамика уровня вируса гепатита С в крови У всех 21 исследованных нами больных проводилась полуколичественная оценка уровня РНК ВГС в крови. До лечения титры РНК ВГС варьировали от 103 до 104. В группе больных, получавших терапию интерфероном, у 7 (70%) из 10 человек через 3 мес. после начала лечения титры РНК ВГС были достоверно ниже исходных. РНК ВГС перестала определяться у 2 (20%) из 10 пациентов. В среднем по группе титр РНК ВГС снизился в результате лечения на 1,3 lg, то есть в 20 раз (рис. 3). У 1 пациента содержание вируса в ходе лечения повысилось в 10 раз. Рис. 3. Снижение вирусной нагрузки в результате 3-месячного лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него В группе больных, получавших лечение Гепоном в сочетании с интерфероном, угнетающее влияние лечения на репликацию вируса было более эффективным, чем в контрольной группе, получавшей интерферон без Гепона. У 10 (91%) из 11 пациентов произошло достоверное снижение концентрации РНК ВГС в крови. Средний титр РНК ВГС в группе снизился на 2,2 lg, то есть в 158 раз. У 4 (36%) из 11 пациентов РНК ВГС перестала определяться в крови. Ни в одном случае не было зарегистрировано повышения вирусной нагрузки. Биохимические показатели крови У больных хроническим гепатитом С, принимавших участие в данном исследовании, отмечалось умеренное повышение уровня АлАТ и АсАТ в крови, что следует рассматривать, как признак деструктивного воспаления гепатоцитов. В обеих исследованных группах уже через 1 месяц лечения интерфероном без Гепона или в комбинации с Гепоном происходило значительное снижение уровня АлАТ и АсАТ в крови, продолжающееся в ходе последующих 2 и 3-го мес. (срок наблюдения). Отмечена тенденция к более глубокому снижению АсАТ и АлАТ при использовании гепона (рис. 4). Рис. 4. Динамика аминотрансфераз и билирубина в крови больных ХГС в процессе 3-х месячного лечения интерфероном в сочетании с Гепоном или без него Средние значения общего билирубина в обеих группах больных были в области верхней границы нормы. В ходе лечения уровень общего билирубина крови уменьшился на 15-20% от исходных значений. Динамика билирубина в обеих группах представлена на рисунке 4, достоверных различий между группами не обнаружено. Гематологические показатели Побочные эффекты продолжительной терапии препаратами рекомбинантного интерферона проявляются в изменениях показателей крови. В ходе проведения настоящего исследования в контрольной группе больных, получавших лечение интерфероном, наблюдалось значительное снижение содержания гемоглобина, числа тромбоцитов и особенно количества зрелых нейтрофильных гранулоцитов (рис. 5), одновременно происходило нарастание содержания лимфоцитов, эозинофилов (рис. 6) и СОЭ (рис. 7). Большинства перечисленных патологических изменений не происходило, если терапию интерфероном сочетали с Гепоном. У больных, получавших интерферон в сочетании с Гепоном, в течение 3 мес. лечения сохранялись нормальные значения нейтрофильных гранулоцитов, эозинофилов, лимфоцитов и СОЭ (рис. 5-7). Рис. 5. Динамика гематологических показателей (гемоглобин, нейтрофилы, тромбоциты) в процессе лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него Рис. 6. Динамика гематологических показателей (лимфоциты, эозинофилы) в процессе лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него Рис. 7. Динамика СОЭ в процессе лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него Заключение Представленные выше данные являются первым опытом сочетанного применения отечественного рекомбинантного интерферона с отечественным иммуномодулятором «Гепон» в лечении хронического гепатитаС. Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация этих двух препаратов позволяет улучшить качество жизни пациентов, получающих терапию интерфероном, влияя на уменьшение частоты таких симптомов, как слабость, раздражительность, артралгии, боли в правом подреберье, горечь во рту в первые 3 мес. лечения. Представленные выше данные являются первым опытом сочетанного применения отечественного рекомбинантного интерферона с отечественным иммуномодулятором «Гепон» в лечении хронического гепатитаС. Полученные результаты свидетельствуют, что , получающих терапию интерфероном, влияя на уменьшение частоты таких симптомов