Авдеев С.Н. НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) повсеместно является одной из ведущих причин заболеваемости и летальности. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [20]. Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью является развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только назначения дополнительной терапии, но и госпитализации больных. Развитие обострений заболевания является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни [37], и, возможно, ведет к более быстрому прогрессированию заболевания [17]. Более того, тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ [46]. Общепринятого определения обострения ХОБЛ на сегодняшний день пока нет. Недавно Рабочей Группой специалистов США и Европы по болезням легких было предложено следующее определение: обострение ХОБЛ - это относительно длительное (не менее 24 часов) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [35]. Критерии обострения ХОБЛ, основанные на симптомах и признаках заболевания, представлены в таблице 1. Причины обострения у больных ХОБЛ Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются, как ведущая причина обострения ХОБЛ [8]. Однако нередко причинами обострения заболевания могут быть и неинфекционные факторы: атмосферные поллютанты, застойные явления в малом круге кровообращения, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, бронхоспазм, ятрогенные причины (неадекватная кислородотерапия, седативные препараты) и др. [20] (табл. 2). Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются, как ведущая причина обострения ХОБЛ [8]. Однако нередко причинами обострения заболевания могут быть и неинфекционные факторы: атмосферные поллютанты, застойные явления в малом круге кровообращения, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, бронхоспазм, ятрогенные причины (неадекватная кислородотерапия, седативные препараты) и др. [20] (табл. 2). Бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХОБЛ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. На основе мета-анализа 65 исследований Leeper и соавт. показали, что в течение последних 20 лет при обострении ХОБЛ снизилась доля S. pneumoniae и возросла частота выявления M. catarrhalis и причины такого «смещения» микробного спектра не известны (табл. 3) [26]. В большинстве проведенных исследований роль бактериальных патогенов у больных ХОБЛ изучалась при помощи микробиологического анализа экспекторированной мокроты, между тем серьезным недостатком данного метода является проблема контаминации бронхиального секрета микрофлорой верхних дыхательных путей. Более надежным методом оценки спектра патогенов инфекций нижних дыхательных путей является техника защищенной щеточной биопсии (ЗЩБ). Достоинством этого метода является отсутствие контакта образца из дистальных дыхательных путей с орофарингеальным секретом, что исключает контаминацию материала микроорганизмами верхних дыхательных путей [45]. Данные о бактериальных возбудителях обострения ХОБЛ, полученные в исследованиях, проведенных с использованием техники ЗЩБ, подтверждают значение ведущей «тройки» в генезе обострения ХОБЛ (табл. 4). У больных с далекозашедшими стадиями ХОБЛ возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов. Исследование Eller и соавт. выявило среди причинных факторов обострения ХОБЛ очень высокую частоту Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.: на их долю пришлось 48,2% всех причин бактериальных обострений ХОБЛ, причем среди больных с объемом форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) доля грамотрицательных микроорганизмов составила 63,5% [18]. В исследовании Miravitlles и соавт., микроорганизм Pseudomonas aeruginosa был выявлен у 15% госпитализированных больных с обострением ХОБЛ, причем фактором, имеющим очень высокую связь с инфекцией синегнойной палочкой, явился показатель ОФВ1 менее 50% [30]. Атипичные микроорганизмы также играют роль в развитии обострений ХОБЛ. Общая доля Mycoplasma pneumoniae среди всех возбудителей обострения ХОБЛ составляет 6-9% [33], а Chlamydia pneumoniae - 5-7% [10]. В некоторых регионах мира (Турция, Испания) Ch. pneumoniae является причиной 18-22% всех инфекционных обострений ХОБЛ [42,33]. Определенную роль в генезе обострения ХОБЛ могут играть и Legionella spp.: в недавно проведенном исследовании в Израиле легионеллезная инфекция была выявлена у 17% (!) больных с обострением ХОБЛ [27]. Вирусная инфекция может быть причиной до 30% всех обострений ХОБЛ [8]. В проспективном исследовании Seemungal и кол. (наблюдение за 89 больными ХОБЛ проводилось в течение 2 лет) вирусные инфекции являлись причиной обострения ХОБЛ в 30% случаев, причем в 27% были выявлены риновирусы и лишь в 3% - вирусы гриппа [37]. Сходная частота вирусных инфекций при обострении ХОБЛ (28%) была показана в исследовании Goh и соавт. во время трех летнего наблюдения за 90 больными, причем основную роль в развитии обострения играли вирусы гриппа А - 20% [21]. Возможно, такие различные результаты по вирусологической картине в данных исследованиях связаны с сезонными колебаниями вирусных инфекционных заболеваний. Значение антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ Рациональность использования антибиотиков при обострении ХОБЛ является предметом дискуссий и в наши дни [24]. Основным аргументом противников антибактериальной терапии при обострении хронического бронхита является возможность спонтанного разрешения обострения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая бронхов, и поэтому часто наступает спонтанная ремиссия обострения даже без этиотропной терапии. Действительно, в некоторых исследованиях не было отмечено значительных различий в терапии антибиотиками и плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании Sachs и соавт., изучалась динамика клинических (одышка, свистящее дыхание, кашель, продукция мокроты), функциональных (пиковая объемная скорость) и микробиологических параметров у 195 амбулаторных больных с обострением хронического бронхита [36]. В зависимости от вида терапии все больные были разбиты на 3 группы: группа ампициллина (500 мг три раза в сутки), группа ко-тримоксазола (960 мг два раза в сутки) и группа плацебо. Ни по одному из изучаемых показателей не было выявлено достоверных различий между группами через 7, 21 и 35 дней. Даже динамика разрешения такого показателя, как гнойность мокроты, была одинакова во всех группах. Однако благоприятный эффект антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ зависит, в первую очередь, от тяжести заболевания. Например, в наиболее часто цитируемом рандомизированном плацебо-контролированном исследовании Anthonisen и соавт., включавшем 173 больных с обострением хронического бронхита, было показано, что у больных с I типом обострения (наличие 3-х больших критериев, см. табл. 1) успех терапии наблюдался в 63% в группе больных, получавших антибиотики, и в 43% - у больных группы плацебо (p<0,05) [7]. В то же время успешное разрешение обострения наблюдалось примерно с одинаковой частотой у больных с менее тяжелыми обострениями: при II типе обострения (наличие 2-х больших критериев) - 70% и 60% в группах терапии антибиотиками и плацебо, и при III типе обострения (наличие 1-го большого критерия) - 74% и 70% соответственно (различия недостоверны). Мета-анализ рандомизированных исследований, проведенных с 1955 до 1994 год, также подтвердил эффективность терапии антибиотиками по сравнению с плацебо у больных с обострением хронического бронхита (Saint et al., 1995). Данный анализ показал, что терапия антибиотиками приводит к более быстрому разрешению обострения и достоверному улучшению функциональных легочных показателей (повышению пиковой скорости выдоха в среднем на 10,8 л/мин). Преимущества антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ были подтверждены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 369 больных [4]. В исследование было включено 246 мужчин (средний возраст 62,7±8,6 лет), из них 190 получали амоксициллин/клавуланат и 179 пациентов - плацебо. Клинический успех терапии достоверно чаще наблюдался у больных, получавших антибиотик по сравнению с группой плацебо: 86,4% против 50,3% больных (p<0,01). Ретроспективный анализ результатов этого исследования показал, что при терапии антибиотиками наблюдалось достоверное увеличение показателя ОФВ1 (от 1,4±0,5 до 1,5±0,5 л) по сравнению с группой плацебо (от 1,4±0,5 до 1,4±0,5 л) (p<0,01) [5]. Очень важные данные были получены совсем недавно в рандомизированном контролируемом исследовании Noiura и соавт. [34]. В исследование было включено 93 больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью, получавших респираторную поддержку. Оказалось, что 10-дневный курс терапии офлоксацином приводит к снижению летальности больных (4% против 22% в группе плацебо, р= 0,01), длительности госпитализации (14,9 против 24,5 дней, р=0,01) и числа дополнительно назначенных антибиотиков (6% против 35% в группе плацебо, р=0,0006). Таким образом, антимикробная терапия не только ускоряет разрешение обострения и улучшает функциональные показатели, но и способна влиять на прогноз больных с тяжелым обострением ХОБЛ. Выбор антибиотиков при обострении ХОБЛ Итак, роль антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ считается доказанной. Однако выбор какого препарата является адекватным в данной ситуации? В исследовании Anthonisen и соавт. использовалось несколько антибиотиков (триметоприм-сульфаметоксазол, ампициллин и доксициклин), причем считалось, что выбор антибиотика не имеет большого значения, так как все выбранные препараты примерно равноценны. Более того, большинство из проведенных исследований, посвященных сравнению антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ, имели задачу показать эквивалентность нового препарата старому, но выбор препарата сравнения также не считался важным. Однако ввиду различий между антибактериальными препаратами по спектру активности в отношении основных респираторных возбудителей и по картине антибактериальной резистентности очевидно, что выбор антибиотика может иметь важное значение для успешной терапии обострения ХОБЛ. Справедливость этого положения была продемонстрирована недавно Destache и соавт., которые в ретроспективном исследовании 224 эпизодов обострения ХОБЛ показали влияние выбора антибиотика на эффективность и стоимость терапии [16]. Все препараты, назначаемые больным ХОБЛ, были разделены на три группы: - препараты 1-й линии (амоксициллин, ко-тримоксазол, эритромицин и тетрациклин); - препараты 2-й линии (цефрадин, цефуроксим, цефаклор и цефпрозил); - препараты 3-й линии (амоксициллин/клавуланат, азитромицин и ципрофлоксацин). Число неудач терапии обострения ХОБЛ оказалась значительно выше при терапии препаратами 1-й линии по сравнению с препаратами 3-й линии (19% и 7%, р<0,05) (рис. 1). Кроме того, больные, получавшие терапию препаратами 3-й линии, по сравнению с пациентами, принимавшими антибиотики 1-й линии, реже нуждались в госпитализации (12% и 69%, р<0,02), характеризировались более длительным периодом между обострениями (34 нед. и 17 нед., р<0,02), и затраты на их терапию были минимальными (табл. 5). Рис. 1. Число неудач терапии различными антибиотиками при терапии обострения ХОБЛ (Destache et al., 1999) В другом ретроспективном исследовании, проанализировавшем 363 обострений ХОБЛ в течение 18 месяцев, изучались исходы антибактериальной терапии - число рецидивов обострений [3]. Общее число рецидивов обострений (вынужденный визит больного на 14-й день) составило 22%. Мультивариантный анализ показал, что ведущим фактором риска рецидива является отсутствие