Ивлева А.Я., Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., Медведев Д.С. Медицинский центр Управления делами Президента РФ, Поликлиника № 1, Москва В настоящее время высокая клиническая ценность статинов в превентивной терапии ИБС не вызывает сомнений. Она установлена в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (4S, CARE, HPS и др.) с оценкой по «твердым» конечным точкам, таким как острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт, кардиальная и общая летальность [1,2,3]. Однако высокая стоимость оригинальных статинов не позволяет осуществлять широкомасштабные программы превентивной коррекции гиперлипидемий. Применение статинов в России ограничено даже с целью вторичной медикаментозной профилактики при очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений. Исходя из реальных финансовых возможностей на уровне лечебно-профилактических учреждений определены группы пациентов с потенциально максимальным эффектом, которым назначают статины в течение ограниченного шестью месяцами периода, что явно недостаточно для реализации целей превентивной терапии. В последние годы на фармацевтическом рынке России появились статины–генерики с доступной стоимостью лечения. Однако клиническая эквивалентность таких препаратов-копий требует подтверждения. Если предположить, что генерик будет менее эффективным, то экономия финансовых средств при использовании этого препарата может быть не оправдана. Чтобы использовать вместо оригинальных препаратов с высокой клинической ценностью, установленной по методологии медицины, основанной на доказательствах, потенциально эффективный препарат-генерик, требуется его клиническая оценка по главному специфическому фармакологическому эффекту - снижению холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Показатель ХС ЛПНП является валидированным суррогатным критерием эффективности липидснижающих статинов. Его валидность доказана на основе тесной прямой корреляции между снижением ХС ЛПНП на 25-30% и достоверным уменьшением частоты ОИМ, инсульта, сердечно-сосудистой летальности и летальности - независимо от причин [3,4]. При сопоставимой холестеринснижающей эффективности более доступные по стоимости генерики статинов затратно выгоднее. Для принятия решения о выборе лекарственных средств для включения в формулярный список важным аргументом являются данные по их затратной эффективности. Проведение фармакоэкономического анализа на основе оценки эффективности по валидированным суррогатным критериям обосновано научно [5,6]. Снижение ХС ЛПНП при использовании статинов в клинической практике позволяет установить коэффициенты их затратности в расчете на единицу эффективности с последующим анализом минимизации затрат. Целью нашего исследования являлось изучение дозозависимой эффективности генерика симвастатина (Симгала производства компании «Айвэкс А.С.») в открытом проспективном клиническом исследовании у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией. Материалы и методы В клиническое исследование было включено 26 пациентов: 17 мужчин старше 40 лет и 9 женщин старше 50 лет с ограничением по возрасту 70 годами. Все пациенты в анамнезе имели ОИМ или страдали cтабильной стенокардией с типичными изменениями на ЭКГ при выполнении нагрузочной пробы по протоколу Брюса. Уровень ХС ЛПНП у всех пациентов был выше 3,4 ммоль/л (130 мг/дл) на фоне соблюдения стандартной гиполипидемической диеты в течение не менее 6-недельного периода до исходного определения липидов крови. В исследование не включали пациентов с уровнем ХС ЛПНП выше 4,7 ммоль/л (180 мг/дл), триглицеридами (ТГ) сыворотки выше 4,5 ммоль/л (400 мг/дл), с заболеваниями печени, почек, вторичными дислипидемиями. Для исследования липидного профиля образцы крови брали утром после 12-часового периода воздержания от приема пищи. В сыворотке крови определяли общий холестерин (ОХС) и ТГ ферментативным методом, а ХС ЛПВП после осаждения других липидов фосфовольфраматом натрия с MgCl2, на автоанализаторе «Airone-200». Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле FRIEDWALD. Для исследования использовали препарат Симгал (симвастатин). Начальная доза препарата составляла 10 мг/сутки на ночь. После 4 недель лечения дозу Симгала повышали до 20 мг/сутки, если уровень ХС ЛПНП превышал 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). В конце 8-й недели пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛПНП <=2,6 ммоль/л (100 мг/дл), дозу Симгала повышали до 40 мг/сутки. Специфическую липидснижающую эффективность Симгала оценивали по степени снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также изменения ХС ЛПВП после 12 недель применения препарата в режиме поэтапного индивидуального наращивания дозы до целевой. Кроме того, результаты оценивали на каждой дозе Симгала по частоте достижения целевого уровня ХС ЛПНП <=2,6 ммоль/л (<=100 мг/дл) в соответствии с Рекомендациями NCEP, ATP III, (США, 2001 г) и <=3,0 ммоль/л (<=115 мг/дл) в соответствии с Объединенными Европейскими Рекомендациями по превентивной терапии ИБС (1998 г.) [3,4]. Полученные результаты обрабатывали с помощью пакетов статистических программ Statistics ver.5.5. и SPPSS ver. 10.0. Достоверность изменений по отношению к исходному показателю оценивали по критерию Стьюдента. Средние показатели представлены в виде М±SD. Безопасность терапии контролировали по активности печеночных ферментов АСТ, АЛТ, гамма-глютамата, щелочной фосфатазы в крови, а также определяли КФК, креатинин и концентрацию глюкозы. Переносимость препарата оценивали с учетом жалоб пациента и физикального обследования на каждом из 4 запланированных визитов: 1 визит - после 6 недель соблюдения гипохолестеринемической диеты и затем поэтапно через 4, 8 и 12 недель на фоне применения Симгала. Результаты Все пациенты соблюдали рекомендованный режим приема препарата в течение 12 недель и придерживались гипохолестеринемической диеты. Рекомендованная гипохолестеринемическая диета содержала 50% калорий за счет углеводов, 20% за счет белков и 30% за счет жиров с соотношением полиненасыщенных и насыщенных жиров 1:1 и содержанием холестерина не более 300 мг/сутки. Выбывших из исследования пациентов, не закончивших 12-недельный курс липидснижающей терапии Симгалом, в нашей группе наблюдения не было. Эффективность Различия средних показателей ОХС и ХС ЛПНП, характеризующих гиполипидемическую эффективность Симгала в группе наблюдения, по сравнению с исходным уровнем до применения Симгала представлены в таблице 1. По завершении 12 недель терапии Симгалом в индивидуально варьирующей эффективной дозе от 10 до 40 мг/сутки, титруемой с целью коррекции гиперлипидемии до целевого уровня ХС ЛПНП <=2,6 ммоль/л (100 мг/дл), наблюдалось статистически достоверное снижение уровня ОХС на 25% и ХС ЛПНП на 37% по сравнению с исходными средними показателями. При этом средний показатель ТГ достоверно снижался на 14% и уровень ХС ЛПВП возрастал на 12%. Средняя суточная доза Симгала в группе в целом за 12-недельный период терапии составила 30,8±4,4 мг/сутки. Процентное соотношение пациентов, достигших целевых уровней ХС ЛПНП через 12 недель при применении Симгала в режиме наращивания дозы, и кумулятивный показатель эффективности представлены в таблице2. Минимальная стартовая доза Симгала 10 мг/сутки обеспечивала коррекцию ХС ЛПНП у 53,8% пациентов до целевого уровня <=3,0 ммоль/л (115 мг/дл) в соответствии с Объединенными Европейскими Рекомендациями и у 7,7% до более низкого целевого уровня <=2,6 ммоль/л (100 мг/дл) в соответствии с Рекомендациями экспертов США. При использовании дозы 10 или 20 мг/сутки целевой уровень ХС ЛПНП в соответствии с Объединенными Европейскими Рекомендациями был достигнут у 84,6% пациентов. Только у 4 пациентов (15,4%) потребовалось повышение дозы до 40 мг/сутки. Таким образом, у всех 26 пациентов, получавших Симгал в индивидуально подобранной дозе 10-40 мг/сутки, по завершении 12-недельного курса терапии был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП не выше 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) в соответствии с Объединенными Европейскими рекомендациями. При этом средняя эффективная доза Симгала составляла 17,7±8,4 мг/сутки. После достижения целевого уровня ХС ЛПНП в соответствии с Объединенными Европейскими Рекомендациями наращивание дозы Симгала продолжали у всех 26 пациентов в попытке достичь более низкого целевого уровня ХС ЛПНП, рекомендованного экспертами в США. Как представлено в таблице 2, целевой уровень ХС ЛПНП <=2,6 ммоль/л (100 мг/дл) (в соответствии с Рекомендациями NCEP, ATP III, США) в конце 8 недели применения Симгала в режиме поэтапного наращивания дозы от 10 до 20 мг/сутки был достигнут у 42,3% больных. Еще у десяти пациентов этот целевой уровень был достигнут при повышении дозы до 40 мг/сутки к концу 12 недели. Таким образом, у 80,7% пациентов был достигнут целевой уровень показателя ХС ЛПНП <=2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Средняя эффективная доза Симгала в подгруппе пациентов (n=21), достигших такого целевого уровня, соответствовала в среднем 32,2±6,3 мг/сутки, что на 15 мг выше, чем доза, необходимая для коррекции до уровня ХС ЛПНП <=3,0 ммоль/л (115 мг/дл). По достижении целевого уровня ХС ЛПНП <=3.0 ммоль/л (115 мг/дл) в нашей группе наблюдения мы провели анализ дозо-зависимости холестеринснижающего эффекта Симгала при разном исходном уровне ХС ЛПНП (рис. 2). Рисунок 1. Процентное соотношение пациентов в зависимости от дозы Симгала, необходимой для достижения целевого уровня ХС ЛПНП <=3,0 ммоль/л (<=115 мг/дл) в соответствии с Европейскими рекомендациями (1998) Рисунок 2. Средние дозы Симгала, обеспечивающие целевой уровень ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л в группах сравнения с исходными уровнями ХС ЛПНП 4,1 ммол/л При этом было установлено, что у пациентов с ХС ЛПНП не выше 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) (n=21) Cимгал обеспечивал коррекцию до целевого уровня <=3,0 ммоль/л (115 мг/дл) при использовании в средней дозе 14±7,6 мг/сут. При исходном более высоком уровне ХС ЛПНП в диапазоне выше 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) до 4,7 ммоль/л (180 мг/дл) (n=5) для достижения целевого уровня ХС ЛПНП <=3,0 ммоль/л (115 мг/дл) потребовалось повышение дозы в среднем до 35±6,4 мг/сутки. Переносимость Симгал не вызывал клинически значимых нежелательных явлений у пациентов группы наблюдения, даже при повышении дозы до 40 мг/сутки. При целенаправленном опросе один пациент отмечал мышечную слабость и утомляемость, но связь с приемом препарата не была установлена, так как он продолжал прием препарата. Изменений в лабораторных показателях с повышением АСТ или АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с исходным, или нарастания КФК более чем в 3 раза по сравнению с верхним показателем, соответствующим нормальному значению, не было отмечено. Обсуждение полученных результатов и анализ минимизации затрат При применении Симгала в дозах, индивидуально варьировавших от 10 до 40 мг/сутки, у 100% пациентов с исходным уровнем ХС ЛПНП в диапазоне от 3,4 до 4,7 ммоль/л (130 мг/дл до 180 мг/дл) был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) в соответствии с рекомендациями Европейского общества по атеросклерозу и у 80,7% был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП <=2,6 ммоль/л (100 мг/дл) в соответствии с рекомендациями экспертов США. На основе данных контролируемых клинических исследований установлено, что для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и умеренной гиперхолестеринемией, как это было в нашей группе наблюдения, для снижения риска летальных сердечно-сосудистых осложнений достаточно уменьшения содержания ОХС на 20-25% и холестерина ЛПНП на 30-35% [6]. Такой эффект способно обеспечить большинство оригинальных статинов доступных в РФ. Все они являются дорогостоящими лекарственными средствами и предназначены для длительной превентивной терапии. При использовании Симгала в нашей группе наблюдения средний показатель ОХС достоверно снизился в среднем на 25% и ХС ЛПНП в среднем на 37%. Эти результаты соответствуют указанным выше требованиям, предъявляемым к эффективности статинов. Средняя эффективная доза Симгала при этом соответствовала 30,8±4,4 мг/сутки. Несмотря на то, что коррекция ХС ЛПВП и ТГ не входит в задачу при терапии статинами, практически в