Подзолков В.И., Булатов В.А. Введение. Понятие о континууме В течение последних 10-15 лет понятие «континуум» прочно вошло в научно-медицинский лексикон. При-ме-нительно к клинической медицине континуум (от англ. continuous - непрерывный, постоянный) подразумевает прежде всего непрерывную цепь развития заболевания - от факторов риска до гибели пациента. В 1991 году Dzau V. и Braunwald E. была предложена теория единого сердечно-сосудистого континуума, которую в на-стоя-щее время можно считать общепризнанной [1,2]. Сфор-му-лирована и представлена концепция почечного, или ренального, континуума в рамках сердечно-со-су-дистых заболеваний (ССЗ). С недавнего времени в литературе стали употреблять термин «гормональный континуум женского здоровья», под которым под-ра-зу-мевают оценку развития факторов риска, диагностику, меры и стратегию профилактики и лечения ССЗ в различные периоды жизни женщины в зависимости от ее гормонального статуса и состояния половой сферы [3]. Целью настоящей статьи явилось рассмотрение эволюции поражения основных органов-мишеней артериальной гипертензии (АГ), сердца и почек, в аспекте сердечно-сосудистого и почечного континуума. Сердечно-сосудистый континуум и его «гипертонический каскад» Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь развития ССЗ от факторов риска до гибели пациента (рис. 1). Факторы риска, основными из которых являются АГ, дислипидемия и сахарный диабет (СД), способствуют развитию атеро-склероза коронарных артерий и ишемической болезни сердца (ИБС). Последняя может осложняться развитием инфаркта миокарда (ИМ) с возникновением хронической сердечной недостаточности (ХСН) и последующей гибелью пациента. Эволюция сердечно-сосу-дистого кон-тинуума после ИМ может происходить и по другому сценарию: нарушения электрофизиологических свойств миокарда провоцируют нарушения сердечного ритма, в том числе желудочковые тахиаритмии, которые могут стать причиной внезапной смерти больного [1,2,4]. Более того, сердечно-сосудистый континуум может развиваться по более короткому пути, где не столько атеросклероз, сколько собственно АГ и гипертоническое поражение сердца играют ключевую роль. Так, ХСН и фатальные нарушения ритма у больных АГ могут возникать даже в отсутствие атеросклероза коронарных артерий, ИБС и перенесенного ИМ. То есть гипертоническое поражение сердца само по себе является достаточным условием достижения финала сердечно-со-су-дистого континуума, а атеросклероз и связанные с ним заболевания лишь ускоряют этот процесс. Подобный сценарий развития событий может быть условно назван «гипертоническим каскадом» сердечно-сосудистого континуума (рис. 2). Одним из ранних проявлений поражения сердца при АГ является диастолическая дисфункция (ДД). Нередко ДД даже предшествует развитию собственно гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), то есть увеличению массы миокарда [5]. В основе развития ДД лежат два основных механизма. Первый механизм - нарушение активного расслабления кардиомиоцитов имеет наибольшее значение на ранних этапах и объясняет тот факт, что ДД обычно опережает развитие систолической дисфункции. Второй механизм связан со структурной перестройкой кардиомиоцитарного и интерстициального компонентов миокарда. Увеличение жесткости миокарда за счет явлений фиброза приобретает основное значение на более поздних этапах [6-9]. Помимо этого, нарушения диастолической функции ЛЖ имеют самостоятельное значение в развитии ХСН, сокращая «путь» сердечно-сосудистого континуума. Известно, что около 50% больных ХСН имеют ДД при нормальной систолической функции ЛЖ [10,11]. Следующим этапом сердечно-сосудистого континуума является развитие систолической дисфункции. Уменьшение амплитуды и скорости сокращения кардиомиоцитов и миокардиальный фиброз приводят к нарушению сократительной способности ЛЖ, то есть к декомпенсации гипертрофированного ЛЖ [6,12]. По данным Фрамингемского исследования, ГЛЖ, выявленная при ЭКГ, увеличивает риск ХСН в 15 раз у мужчин и в 12,8 раза у женщин [13]. Еще один «короткий» путь развития сердечно-со-су-дистого континуума связан с повышенным риском развития разнообразных нарушений ритма сердца (в том числе желудочковой экстрасистолии и тахикардии), а также внезапной смерти у больных с гипертоническим поражением сердца. Ее вероятность возрастает в 3 ра-за у женщин и в 6 раз у мужчин с ГЛЖ [14]. Таким образом, современные представления о развитии ССЗ предполагают непрерывное развитие патологического процесса от факторов риска к ремоделированию сердца, развитию ХСН и, в конечном итоге, к гибели больного. Возможны и более короткие пути эволюции континуума. В частности, большое значение имеет сценарий развития событий, ключевую роль в котором играют АГ и гипертоническое поражение сердца, приводящие к развитию систолической дисфункции ЛЖ и увеличивающие вероятность ишемических и аритмических событий («гипертонический каскад» сердечно-сосудистого континуума). Почечный континуум Взаимоотношения между АГ и почками бесконечно сложны. По-прежнему ведутся дискуссии по поводу того, является ли нефрон причиной, «жертвой» и/или «соучастником» в развитии АГ. Почки могут иметь первичное значение в развитии АГ - постулат, который впервые выдвинули Guyton et al. Несколько теорий объясняют «первичность» почечных изменений в генезе АГ: дефекты мембраны почечных канальцев, врожденное уменьшение количества нефронов (олигонефрония) или функционального фильтрационного резерва клубочков, гетерогенность популяции нефронов (ишемизированные и неишемизированные), врожденная гиперчувствительность эфферентной клубочковой артериолы к прессорным стимулам, в особенности к ангиотензину II (АТII). В целом все эти механизмы ведут к нарушению равновесия между поступлением и выведением жидкости в сторону ее задержки в организме [15,16]. С другой стороны, почки являются одним из основных органов-мишеней АГ. По данным USRDS (United States Renal Data System), АГ является вторым по значимости (после СД) фактором риска развития хронической почечной недостаточности (ХПН) [17]. Изменения, происходящие в почках, можно представить в виде непрерывной цепи - почечного, или ренального континуума - от факторов риска (АГ, СД и др.) до развития терминальной ХПН и гибели больного (рис. 3). Одним из наиболее ранних проявлений гипертонического поражения почек являются функциональные нарушения почечной гемодинамики с развитием клубочковой гиперперфузии и клубочковой гипертензии. Внутриклубочковое давление определяется двумя основными факторами - уровнем системного АД и соотношением между тонусом афферентной и эфферентной артериол. В норме при повышении системного АД про-исходит сужение афферентной и расширение эф-фе-рент-ной артериолы, что препятствует передаче повышенного АД на клубочковые капилляры. Таким об-ра-зом, развитие гиперперфузии и клубочковой ги-пер-тензии возможно при 1) хроническом повышении сис-темного АД и 2) нарушении ауторегуляции тонуса клубочковых артериол. В этих условиях дилатация афферентной ар-те-риолы способствует передаче повышенного АД на клу-бочки [16,18-22]. Длительное существование гиперперфузии и клубочковой гипертензии способствует развитию структурных изменений, которые затрагивают почечные клубочки (капилляры, базальную мембрану, мезангий), а также почечные сосуды. Наиболее выраженные структурные изменения возникают в афферентной артериоле, максимально подверженной воздействию повышенного АД. Нефроангиосклероз приводит к уменьшению клубочкового кровотока и ишемии, а также к гибели час-ти клубочков. Именно этот механизм нарушения почечной функции на фоне АГ был описан Volhard и Fahr [19]. При критическом уменьшении количества функционирующих клубочков развиваются адаптивные изменения в оставшихся нефронах с дилатацией афферентной артериолы, направленные на поддержание экскреторной функции почек. Однако со временем этот адаптивный механизм становится фактором прогрессии нефропатии. Передача повышенного АД на интактные клубочки, развитие клубочковой гиперперфузии и гипертензии приводят к структурным изменениям, дальнейшему снижению почечной функции с развитием терминальной ХПН и гибелью больного [16, 18-22]. Почечный континуум может быть представлен в не-сколько ином виде - с точки зрения клинико-лабора-тор-ных маркеров нефропатии, которые во многом отражают описанные выше патофизиологические механизмы. Наиболее ранним («субклиническим») ее признаком является микроальбуминурия (МиА), которая может быть выявлена у 5-30% больных АГ [23,24]. Если уровень экскреции белка превышает 300 мг/сут., говорят об альбуминурии, или протеинурии. Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (>1,5 мг/дл у мужчин и >1,4 мг/дл у женщин) или снижение скорости клубочковой фильтрации (<60-70 мл/мин.) позволяет диагностировать начальную почечную недостаточность [25]. Наконец, последней стадией почечного континуума является терминальная ХПН. Патоморфология гипертонического поражения сердца Процессы ремоделирования сердца затрагивают все его клеточные и неклеточные элементы: кардиомиоциты, межклеточный матрикс, фибробласты, макрофаги, тучные клетки и коронарные сосуды (рис. 4) [7]. Изменения кардиомиоцитов включают увеличение диаметра и длины клеток. Их число и количество клеточных слоев, как правило, не изменяются. При перегрузке давлением наиболее отчетливо происходит увеличение ширины (диаметра) клеток (концентрическая ГЛЖ), тогда как при перегрузке объемом отмечается главным образом удлинение кардиомиоцитов (эксцентрическая ГЛЖ). Увеличение размеров кардиомиоцитов происходит за счет активизации синтетической функции клеток и накопления белка, а также увеличения числа внутриклеточных органелл (рибосом, митохондрий и др.). Увеличивается и содержание ДНК в клетках. Наряду с процессами гипертрофии кардиомиоцитов происходит их прогрессирующая гибель вследствие апоптоза, в результате число мышечных клеток миокарда может необратимо уменьшаться [26]. Существенные изменения затрагивают межклеточный матрикс, основными составляющими которого являются коллаген I и III типа, фибронектин и ламинин. Гипертрофия кардиомиоцитов сопровождается закономерным увеличением общего содержания межклеточных белков, но их концентрация (относительно массы ткани) остается неизменной. В том случае, когда сохраняется нормальный тканевой состав ЛЖ, гипертрофия является физиологической, или адаптивной. При АГ происходит сдвиг динамического равновесия между процессами синтеза и деградации коллагена, в результате чего увеличивается доля межклеточного матрикса, развивается фиброз. Именно фиброз является отличительной чертой патологической дезадаптивной гипертрофии. Для ГЛЖ на фоне АГ характерен реактивный интерстициальный и периваскулярный фиброз [27]. В процессе формирования гипертонического сердца существенные изменения претерпевают коронар-ные сосуды - как крупные артерии, так и мелкие интрамуральные сосуды. В результате снижения резерва коронарного кровотока ГЛЖ может сочетаться с ишемией миокарда даже в отсутствие атеросклероза коронарных артерий. Основными механизмами этого явления являются [28-30]: • сдавление коронарных сосудов извне (повышение конечно-диастолического давления, увеличение массы ЛЖ, миокардиальный фиброз); • функциональное нарушение способности коро-нар-ных сосудов к дилатации; • структурные изменения крупных и мелких коро-нар-ных сосудов. В крупных артериях происходит пролиферация эн-до-телиальных и гладкомышечных клеток интимы, увеличение количества моноцитов и избыточное отложение белков внеклеточного матрикса. В средней оболочке (медии) происходит гиперплазия и/или гипертрофия гладкомышечных клеток и фиброз. За счет увеличения толщины сосудистой стенки нарушается ее растяжимость и способность к дилатации в ответ на нейрогуморальные стимулы. Кроме того, увеличение соотношения стенки к просвету сосуда само по себе способствует развитию ишемии миокарда [28,31]. Изменения сердца при АГ характеризуются уменьшением плотности микрососудистой сети миокарда (ра-рефикация), в результате чего ухуд