Ганьшина И.П., Степанова Е.В. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН В последнее время в онкологическую практику вошли несколько высокоэффективных препаратов для направленной терапии. Одним из таких препаратов является Герцептин. Он, как и другие представители группы, блокирует определенные белки внутри опухолевых клеток, связанные с ростом опухоли, ее прогрессией и метастазированием. Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Высокая эффективность Герцептина связана с механизмами действия антител к HER2/neu. Они не только вызывают иммуноопосредованную (антитело- и комплимент-зависимую) цитотоксичность, но непосредственно блокируют пролиферацию и вызывают апоптоз в HER2/neu положительных клетках. Для Герцептина показана также антиангиогенная активность [14]. Он ингибирует синтез TGF-b, ангиопоэтина-1, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и, возможно, VEGF. Кроме того, он индуцирует синтез тромбоспондина-1 (ингибитор ангиогенеза). Значение гиперэкспрессии HER2/neu для больных раком молочной железы Белок HER-2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER-2/neu в ткани рака молочной железы обнаружена у 20-30% больных. Гиперэкспрессия HER-2/neu в опухоли (HER-2/neu+ опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио- и эндокринотерапии, и т.д. В результате - опухоли с HER-2/neu+ статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии. Показано потенцирование HER2/neu активности других рецепторов семейства: HER1 (EGFR), HER3 и HER4. На сегодняшний день накоплено достаточное количество клинических доказательств, что гиперэкспрессия HER2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии тамоксифеном эстрадиол- и прогестерон положительных больных. Однако современные антиароматазные препараты одинаково эффективны как при ЭР+HER2/neu- опухолях, так и ЭР+HER2/neu+ опухолях. Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы и тамоксифена в неодъювантном режиме у пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu+ER+. Частота ремиссий составила 88% для ингибиторов ароматазы и 21% для больных, леченных тамоксифеном. Это означает, что ингибиторы ароматазы способны преодолеть лекарственную резистентность у больных с HER-2/neu положительным статусом. Клиническое использование Герцептина для лечения рака молочной железы В настоящее время Герцептин занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Герцептин разрешен к клиническому использованию в монотерапии у больных с HER-2/neu+ метастатическим раком молочной железы в II-III линии самостоятельно, а также в комбинации с цитостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака. Герцептин эффективен при самостоятельном применении в I линии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных HER2+++ или HER2++, (FISH- или FISH+) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2+++ - у 35% больных, при HER2++ FISH+ - у 34% больных. В то же время у HER2++ FISH- лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев) не имели прогрессирования более 12 месяцев при лечении Герцептином. При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I-II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER23+ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER23+ или HER22+) только 26%. Разработаны два режима применения Герцептина [21]: 1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30-минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90-минутная инфузия). 2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90-минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90-минутная инфузия). Важно: Герцептин должен быть введен только в физиологическом растворе хлорида натрия! Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с примедикацией, что обеспечивает безопасность лечения. У 7% пациентов, получающих Герцептин во II линии, после антрациклинсодержащих режимов развивается кардиотоксичность. При комбинации Герцептина с антрациклинами частота случаев кардиотоксичности увеличивалась до 28% случаев. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечно-сосудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечно-сосудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца. Учитывая отсутствие значительного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + доксорубицин не рекомендуется. Наиболее впечатляющими являются результаты клинического применения Герцептина в комбинации с различными режимами химиотерапии. Пациенты (HER23+ или HER22+), не получавшие антрациклины в адъювантном режиме, рандомизированы в группу доксорубицин 60 мг/м2+циклофосфан 600 мг/м2 в комбинации с Герцептином или самостоятельно. Пациенты, получавшие антрациклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде, рандомизированы в группу паклитаксела в комбинации с Герцептином или самостоятельно [1]. Результаты исследования приведены в таблице 1. Данное исследование показывает, что добавление Герцептина к стандартным режимам химиотерапии сочетается с увеличением частоты общего ответа и удлинением времени до прогрессирования. Высокоэффективным оказался режим комбинации винорелбина (30 мг/м2 еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в I линии МРМЖ. При лечении больных частота эффекта составила 78%, причем 82% у HER23+, и 58% - HER22+ [2]. В предклинических испытаниях было показано синергидное действие платиновых агентов, таксанов и Герцептина. Группа BCIRG проводила рандомизированное многоцентровое исследование в двух группах комбинации цисплатина или карбоплатина с доцетакселом и Герцептином. 1-я группа: доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином 75 мг/м2 - каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме. 2-я группа: доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с карбоплатином AUC 6 - каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме [3]. Результаты исследования приведены в таблице 2. Следует отметить, что в 1-й группе (подгруппе FISH+) медиана времени до прогрессирования составила 12,7 мес, а во 2-й группе (подгруппе FISH+) - 17 мес. Изучаются комбинации Герцептина с другими цитостатическим агентами. Высокая активность комбинации паклитаксела и доцетаксела с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Паклитаксел (175 мг/м2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированнах больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев, полная+частичная клиническая ремиссия - 64% случаев. Van Pelt A.E. с соавт. опубликовали предварительные результаты комбинации трастузумаба в еженедельном режиме с доцетакселом 100 мг/м2, каждые 3 недели у пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. Предварительные данные показали, что 81% (из 16 включенных больных) имели клинический эффект (табл. 3). В случае неэффективного лечения Герцептином в первой линии существует возможность использования комбинация Герцептина с другим типом химиотерапии во второй линии. Было показано, что использование режимов Герцептин±Таксаны/винорелбин во 2 линии терапии после прогрессирования на фоне приема Герцептин±таксаны также высокоэффективно. В настоящее время ведется серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B-31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [6]. Планируется проведение серии исследований по комбинации Герцептина с другим препаратами направленного действия, а также при возможности комбинация с антрациклинами, отличающимися более низкой кардиотоксичностью (рис. 1). Рис. 1. Наиболее перспективные комбинации Герцептина (Г) с другими препаратами направленного действия Возможности использования Герцептина для лечения других злокачественных опухолей Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы открывает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у больных другими новообразованиями. Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы открывает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у больных другими новообразованиями. Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и т.д.). Изучается эффективность Герцептина для лечения больных раком простаты, немелкоклеточным раком легкого, раке яичников, мочевого пузыря и других опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu. 23 больных метастатическим раком поджелудочной железы c гиперэкспрессией HER-2/neu (2-3+) получали гемцитабин 1000 мг/м2/неделю 7-8 циклов, затем каждые 3 недели, Герцептин (4-2 мг/кг/неделю). 24% больных имели частичный эффект по данным компьютерной томографии, 47% больных имели снижение уровня CA19-9 в сыворотке крови более чем в 2 раза [9]. Проведено исследование сравнения эффективности комбинации гемцитабина (1250 мг/м2, дни 1,8) и цисплатина (75 мг/м2, день 1) - 6 циклов, самостоятельно и в комбинации с Герцептином при НМРЛ с гиперэкспрессией HER-2/neu (2-3+). Из 103 больных частота ремиссий составила 41% и 32% соответственно. Медиана времени до прогрессирования - 7,2 и 6,3 мес. соответственно. Изучалась комбинация Герцептина в стандартном еженедельном режиме и иринотекана 125 мг/м2 еженедельно, 4 недели, интервал 2 недели при колоректальном раке во II линии. 5 из 7 пациентов имели частичную ремиссию [12]. При диссеминированном раке мочевого пузыря использовалась комбинация Герцептина в еженедельном режиме, паклитаксела 200 мг/м2, карбоплатина AUC 5 и гемцитабин 800 мг/м2. Из 13 пациентов 9 имели частичную ремиссию [13]. В большинстве исследований было показано, что Герцептин имеет высокую эффективность у больных разными типами опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu и низкую токсичность. Требуются дальнейшие рандомизированные исследования эффективности Герцептина в комбинации с химиотерапией. Существует острая необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии, и определения показаний к назначению Герцептина. Степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами. Перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER-2/neu (ИГХ или FISH), выяснением корреляций HER-2/neu с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей. Методы определения гиперэкспрессии HER-2/neu в опухоли На сегодняшний день иммуногистохимия является основным метод