Громнацкий Н.И., Медведев И.Н., Кондратова И.В. Курский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2 В настоящее время все чаще у жителей России артериальная гипертония (АГ) сочетается с метаболическим синдромом (МС) (инсулинорезистентность (ИР), андроидное ожирение (АО), гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [9]. Эти составные МС самостоятельно и в сочетании способствуют нарушению функции тромбоцитов с последующим развитием тромбоза сосудов. Однако механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с МС изучен недостаточно и не разработана тактика его коррекции. Полагают, что одним из важнейших компонентов МС является дислипопротеидемия, способствующая внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) [1]. Следовательно, оптимизация липидного спектра крови будет способствовать нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов и реологических свойств крови. Представляется оправданным применение у больных АГ с МС блокаторов ГМК - КоА редуктазы - статинов [8]. Следует отметить, что в доступной литературе нам не удалось встретить работ по исследованию характера влияния статинов на внутрисосудистую активность тромбоцитов. Цель работы: сравнить эффективность терапевтического влияния симвастатина и ловастатина на дислипидемию и нарушения внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с метаболическим синдромом. Материалы и методы Обследовано 39 больных АГ 1-3 степени, риск 3-4, в т.ч. 12 мужчин и 27 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ (1999). По поводу АГ больным назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл и каптоприл) в общепринятых дозах. Имевшийся у больных кластер метаболического синдрома включал в себя АГ, НТГ, гиперлипидемию IIб типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). В группу контроля вошел 21 здоровый человек аналогичного возраста. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови осуществлялось в утренние часы, натощак. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Лахема» (Брно, Чешская республика), ХС ЛПНП рассчитывали по W. Friedwald et al. [13], ХС ЛПОНП по формуле (содержание ТГ/5). Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора [7]. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [12,14,15]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [3], ТБК-активных продуктов набором фирмы ООО «Агат-Мед» и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [2]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум» и фосфолипидов по фосфору [7]. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕКе [6]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева [4]. Морфологическая внутрисосудистая активность тромбоцитов (ВАТ) определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [10], по Шитиковой А.С. и соавт. (1997). Оценка степени коррекции внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС при помощи статинов проводилась в двух однородных сравнимых группах. 19 пациентам назначался симвастатин в дозе 5 мг вечером во время еды в течение 1 мес., 20 больных принимали ловастатин (Медостатин, производства Медокеми Л.Т.Д., Лимассол-Кипр). В конце 4-х нед. курса лечения производилась отмена препаратов с повторным обследованием пациентов через 1 мес. Статистическая обработка результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента и корреляционного анализа [11]. Результаты исследования Терапия симвастатином сопровождалась некоторыми побочными эффектами: запором и болезненностью в области живота (26,3%), тошнотой (10,5%), нарушением сна (52,6%), повышением печеночных трансаминаз в 2 раза в 100% случаев. При назначении ловастатина побочных эффектов не было выявлено. Применение симвастатина и ловастатина у больных АГ с МС на протяжении 4 недель не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния статинов на жировые депо. У больных была выявлена гиперлипидемия IIб типа и активация СРО липидов плазмы (табл. 1). Ловастатин способствовал большей, чем симвастатин по всем оцененным параметрам: оптимизации липидного спектра (p<0,01), снижая в крови ОЛ - 7,6±0,02 г/л, уровень холестерина и триглицеридов (5,5±0,01 ммоль/л и 2,44±0,009 ммоль/л, соответственно), уменьшая концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,77±0,01 ммоль/л и 0,49±0,002 ммоль/л, соответственно) и повышая содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,30±0,003 ммоль/л и 2,04±0,01 ммоль/л, соответственно). Оптимизация липидного обмена на фоне ловастатина подтверждена выраженной положительной динамикой градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы. К исходу 4 нед. курса терапии отмечено увеличение АОА плазмы (25,9±0,06%) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ - АГП снизился до 2,74±0,01 Д233 /1 мл. Содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления (СРО) липидов - ТБК-активных соединений также подверглось положительной динамике (4,76±0,02 мкмоль/л). Аналогичные параметры у больных на симвастатине уступали (Р<0,01) перечисленным, составляя: АОА - 24,6±0,11%, АГП - 2,86±0,02 Д233 /1 мл, ТБК соединения - 4,90±0,02 мкмоль/л, соответственно. У больных на фоне лечения ловастатином выявлена положительная динамика липидного состава тромбоцитов и, в частности, снижение уровня ХС в мембранах (0,79±0,001 мкмоль/109 тр.), повышение ОФЛ (0,40±0,001 мкмоль/109 тр.), снижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (1,97±0,005). В то же время в группе больных, принимавших симвастатин, результаты были менее выражены (p<0,01): ХС мембран тромбоцитов - 0,89±0,001 мкмоль/109 тр., ОФЛ - 0,38±0,001 мкмоль/109 тр., а соотношение ХС/ОФЛ мембран кровяных пластинок - 2,34±0,008. Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы (r=0,51, t =3,40) между уровнем ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов (r=0,60, t=3,80). Зарегистрирована прямая корреляционная связь средней силы между степенью снижения ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов у больных на фоне применения симвастатина (r=0,64, t=3,91) и сильная прямая связь аналогичных параметров у больных при приеме ловастатина (r=0,73, t=4,20). На фоне лечения больных статинами отмечалась положительная динамика исследованных аспектов тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у них в исходном состоянии (80,0±0,30 с., в контроле - 139,0±1,5 с.) претерпела положительную динамику и составила на фоне приема ловастатина через 1 мес. - 97,0±0,25 с. (p<0,01), против 91,0±0,35 с. при назначении симвастатина. Коррекция синтеза холестерина у больных с помощью ловастатина характеризовалась более выраженным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трех проб переноса. Уменьшение тромбоксанообразования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклооксигеназы до 80,0±0,09% и тромбоксансинтетазы до 72,0±0,14%). В контроле аналогичные показатели составили 67,9±0,13% и 57,4±0,17% соответственно. Вероятно, снижение холестеринемии и ХС в мембранах тромбоцитов, а также уменьшение их активности вызывает понижение генерации тромбопластина в сосудистом русле больных и уменьшает активность плазменного гемостаза, нивелируя риск тромботических осложнений. Более эффективная коррекция ловастатином обмена липидов и тромбоцитарных нарушений у больных способствовала выраженной оптимизации ВАТ (табл. 2). Так, в частности, отмечалось увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активированных тромбоцитов (32,0±0,16%) за счет уменьшения всех их разновидностей (диско-эхиноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм). Уменьшилось количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов до 80,0±0,11%, средних и больших агрегатов до 2,0±0,04%, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (7,5±0,05%). Эти данные свидетельствуют о преимущественном влиянии ловастатина на микроциркуляцию у больных АГ с МС. Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы между содержанием ХС в мембранах тромбоцитов и суммой активных форм тромбоцитов в кровотоке больных (r=0,72, t=5,47), уровнем в кровотоке ТБК-активных соединений (r=0,47, t=5,21), АГП (r=0,54, t=4,92) и тромбоксанообразованием в простой пробе переноса (r=0,67, t=6,30) и обратную связь средней силы с АОА плазмы (r=- 0,55, t=4,77). После проведенного курса лечения статинами выявленные корреляционные связи сохранили прежнюю силу и направленность. Через 4 нед. после отмены симвастатина и ловастатина антропометрические параметры не изменились, а биохимические и гематологические показатели восстанавливались на исходном уровне. Обсуждение Ловастатин и симвастатин снижают гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, регулируя образование эндогенного холестерина у больных АГ с МС, однако применение ловастатина было более эффективно. Отсутствие влияния статинов на антропометрические характеристики, т.е. жировые депо, означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии назначение ловастатина должно сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками. Снижение синтеза холестерина ведет к ингибированию СРО в жидкой части крови и уменьшению риска развития тромбозов. Снижение уровня холестерина в крови сопровождается уменьшением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок. Оптимизация градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов обусловлена коррекцией статинами дислипидемии и уменьшением включения ХС в тромбоцитарные мембраны, а также прямым воздействием препаратов на кровяные пластинки, особенно ловастатина. Основным механизмом этого являются рецепторные перестройки мембран тромбоцитов, нормализация активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана, что, вероятно, способствует антитромботическому эффекту исследованных статинов, преимущественно у ловастатина. Улучшение показателей ВАТ у больных на фоне приема ловастатина говорит о позитивном его влиянии на микроциркуляцию в результате влияния на обменные процессы, ослабления пероксидации липидов, подавления дислипидемии, оптимизации градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов и облегчении механизмов рецепции сигнала с мембраны и передачи его внутрь тромбоцитов. Иными словами, ловастатин способен нормализовать состояние первичного гемостаза. Корреляционный анализ выявил тесные взаимосвязи между содержанием ХС в плазме и тромбоцитах. Высокий уровень ХС в кровяных пластинках способствовал усилению ВАТ путем подавления антиоксидантного потенциала защиты плазмы, активации в ней ПОЛ на фоне тромбоксанемии. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия ловастатин уменьшает ВАТ, опосредуя свое действие через нормализацию обменных процессов и прямое влияние на тромбоциты, превосходя по эффективности другого представителя группы статинов - симвастатина. Ослабление ВАТ, сочетающееся со снижением гиперхолестеринемии и синдрома пероксидации, особенно под влиянием ловастатина, говорит о его преимущест