Лапина Т.Л. ММА имени И.М. Сеченова Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса - Н+, К+- зависимой АТФ-азы. Ингибиторы протонной помпы избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства - производные бензимидазола претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму. Затем они образуют прочные ковалентные связи с определенными участками Н+, К+- АТФ-азы, исключая возможность конформационных переходов фермента, и блокируют его работу. Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Это объясняет лидирующее положение данного класса лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваний (табл.1). Ингибиторы протонной помпы эффективно контролируют интрагастральный рН, что доказано многочисленными работами с 24-часовой рН-метрией. Влияние этих лекарственных средств на кислотную продукцию и рН дозозависимо. Стандартная доза омепразола (20 мг) при ежедневном назначении позволяет снизить интрагастральную кислотность на 80%. Для сравнения - процент снижения интрагастральной кислотности при применении ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно. Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН > 3 в течение 18 часов в сутки, для заживления рефлюкс-эзофагита - > 4, для эрадикации инфекции H.pylori - > 5. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина уступают ингибиторам протонной помпы, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний. Ингибиторы протонной помпы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Для лечения ГЭРБ применяют лекарственные препараты различных классов: антациды алгинаты прокинетики Н2-блокаторы рецепторов гистамина ингибиторы протонной помпы. Выбор терапии определяется формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативная или протекающая с рефлюкс-эзофагитом) и тяжестью рефлюкс-эзофагита. Антацидные препараты и алгинаты малоэффективны как в отношении купирования симптомов, так и в отношении заживления эзофагита, поэтому имеют вспомогательное значение. Эффективность в клинических исследованиях показали антагонисты Н2-рецепторов гистамина. Цизаприд, не воздействующий на желудочную секрецию, но улучшающий барьерную функцию нижнего пищеводного сфинктера, столь же эффективен, как и гистаминоблокаторы. Оптимальные результаты показали самые мощные блокаторы кислотной продукции - ИПП. Они превосходят и цизаприд, и антагонисты H2-рецепторов гистамина в купировании симптоматики и в лечении эзофагита. В настоящее время этот класс лекарственных средств рекомендуют использовать в качестве начальной терапии любой формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, с последующим переводом пациента на поддерживающее лечение половиной стандартной дозы препарата. В качестве иллюстрации эффективности именно такого подхода при рефлюксной болезни пищевода результаты некоторых клинических исследований омепразола и ланзопразола представлены в таблицах 2 и 3. Ингибиторы протонной помпы и эрадикационная терапия инфекции H.pylori Ингибиторы протонной помпы в соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению инфекции H.pylori (Маастрихтский консенсус - 2, 2000) являются обязательными компонентами схем терапии и первой, и второй линии (табл. 4). При заболеваниях, ассоциированных с H.pylori, в качестве терапии первой линии рекомендуется использовать тройные схемы на основе ингибитора протонной помпы. Повышение и фиксирование рН на уровне > 5 достаточно для синергического действия этих препаратов и двух антибиотиков в уничтожении H.pylori. Мощный антисекреторный эффект этих лекарственных средств важен для ликвидации микроорганизма, занимающего весьма своеобразную «экологическую нишу». Смещение рН к более нейтральным значениям под влиянием ингибитора протонной помпы оказывается абсолютно необходимым условием для антигеликобактерного эффекта антибиотиков. Производные бензимидазолов влияют на биодоступность антибиотиков, особенно кларитромицина и тетрациклина. Сочетание ингибитора протонной помпы и кларитромицина увеличивает время полужизни обоих компонентов, а также концентрацию макролида в слизистой оболочке антрального отдела и желудочной слизи. Не ясно, достигает ли концентрация ингибитора протонной помпы в гастродуоденальной слизистой оболочке достаточного уровня, чтобы препарат мог оказывать прямое антимикробное действие, но в исследованиях in vitro антигеликобактерная активность бензимидазолов подтверждена. (табл. 4). При заболеваниях, ассоциированных с , в качестве терапии первой линии рекомендуется использовать тройные схемы на основе ингибитора протонной помпы. Повышение и фиксирование рН на уровне > 5 достаточно для синергического действия этих препаратов и двух антибиотиков в уничтожении . Мощный антисекреторный эффект этих лекарственных средств важен для ликвидации микроорганизма, занимающего весьма своеобразную «экологическую нишу». Смещение рН к более нейтральным значениям под влиянием ингибитора протонной помпы оказывается абсолютно необходимым условием для антигеликобактерного эффекта антибиотиков. Производные бензимидазолов влияют на биодоступность антибиотиков, особенно кларитромицина и тетрациклина. Сочетание ингибитора протонной помпы и кларитромицина увеличивает время полужизни обоих компонентов, а также концентрацию макролида в слизистой оболочке антрального отдела и желудочной слизи. Не ясно, достигает ли концентрация ингибитора протонной помпы в гастродуоденальной слизистой оболочке достаточного уровня, чтобы препарат мог оказывать прямое антимикробное действие, но в исследованиях антигеликобактерная активность бензимидазолов подтверждена. В качестве обязательного компонента схем эрадикационной терапии H.pylori ингибиторы протонной помпы применяются для лечения целого рада заболеваний и состояний (табл. 1), причем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка антигеликобактерная терапия оттеснила монотерапию антисекреторными препаратами на второй план. Производные бензимидазолов в качестве монотерапии позволили добиться заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме стандартной дозы один раз в сутки за 2-4 недели. Имеются результаты клинических исследований об успешной поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы (постоянный прием 10-20 мг омепразола). Однако лишь эрадикационная терапия H.pylori позволяет изменить характер течения язвенной болезни и предотвратить рецидивы заболевания, в связи с чем тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы признана терапией выбора данного заболевания. Монотерапию антисекреторными препаратами целесообразно применять: при язвенной болезни в течение ограниченного времени, необходимого для установления диагноза и подтверждения наличия инфекции H.pylori, перед началом курса эрадикационной терапии H.pylori (следует помнить, что все ингибиторы протонной помпы мешают диагностике бактерии и приводят к ложно-отрицательным результатам практически всех методов ее выявления); при обострении язвенной болезни желудка, а также при тяжелом обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, протекающей на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний, после курса эрадикационной терапии H.pylori в течение 2-5 недель для достижения более эффективного заживления язвы; доказана применимость антигеликобактерного курса (7 дней) без последующей монотерапии антсекреторным лекарственным средством при неосложненном течении доуденальной язвы как для уничтожения H.pylori, так и для рубцевания язвенного дефекта и ликвидации болевого и диспептического синдромов; у больных язвенной болезнью при доказанной непереносимости компонентов схем для эрадикации H.pylori (например, известные тяжелые аллергические реакции на амоксициллин и/или кларитромицин); к лечению таких больных следует применять «классическую» антисекреторную терапию, в том числе ингибиторами протонной помпы. При симптоматических язвах, в патогенезе которых H.pylori не играет решающей роли, естественно, основой лечения служат антисекреторные препараты. Ингибиторы протонной помпы и синдром Золлингера-Эллисона Синдром Золлингера-Эллисона является проявлением гастрин-секретирующей нейроэндокринной опухоли (гастриномы): гиперпродукция гастрина вызывает гиперсекрецию, результатом которой является появление изъязвлений гастродуоденальной слизистой оболочки. Синдром Золлингера-Эллисона - редкое заболевание: гастринома, как причина ульцерации, обнаруживается менее чем у 1% больных с язвами желудка или двенадцатиперстной кишки любого происхождения. Оперативное лечение - удаление локализованной опухоли - является наиболее благоприятным с прогностической точки зрения методом лечения, однако это не всегда возможно, например, наличие множественных метастазов гастриномы в печень исключает такую тактику. Поэтому большинству больных синдромом Золлингера-Эллисона проводится симптоматическое лечение, целью которого является контроль гиперсекреции, рубцевание эрозивно-язвенных дефектов и профилактика их возникновения. До появления активных антисекреторных препаратов (блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы) единственной возможностью подавления желудочной секреции было проведение тотальной гастрэктомии. Задачей медикаментозной терапии является снижение базальной кислотной продукции до уровня ниже 10 мэкв/ч. Ингибиторы протонной помпы по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина достигают этой цели практически у всех больных, кроме того с течением времени не требуется повышения их суточной дозы (феномен толерантности характерен для антагонистов Н2-рецепторов гистамина, для производных бензимидазола в силу другого механизма действия это явление не характерно), иногда она может быть даже снижена. Доза ингибитора протонной помпы подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксирования базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Суточная доза омепразола, которая обеспечивает соблюдение данного требования у 90% больных синдромом Золлингера-Эллисона, составляет от 20 мг до 120 мг. Омепразол и ланзопразол обладают примерно одинаковой эффективностью. Клинические исследования с 24-часовой рН-метрией показали, что омепразол (суточная доза 20-160 мг) и ланзопразол (суточная доза 30-165мг) приводят к близким профилям рН и среднему значению рН (1,8-6,4 и 2,1-6,4 соответственно). Ингибиторы протонной помпы и НПВП-гастропатии Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВП-гастропатиях обусловлена их высокой эффективностью, превосходящей эффективность антагонистов Н2-рецепторов гистамина. Проведен целый ряд клинических исследований с ингибиторами протонной помпы, однако особый интерес для рассматриваемой проблемы имеют OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП; C.J.Hawkey и соавт., 1998) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина в лечении язв, вызванных НПВП; N.D.Yeomans и соавт., 1998). Эти исследования имели сходный план и проводились в две фазы: 1) лечебная фаза - 4, 8 и 16 недель и 2) фаза вторичной профилактики - 6 месяцев. В исследования включали больных, постоянно принимающих НПВП (в основном ревматоидным артритом или остеоартрозом), с эндоскопически подтвержденным наличием язвы желудка, дуоденальной язвы и/или эрозий (не менее 10 эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки). Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызв