Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. РГМУ Проблема хронических поражений печени является одной из основных и сложных в гастроэнтерологии. Хронические гепатиты включают широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии. Основными этиологическими факторами гепатитов признаны инфицирование гепатотропными вирусами, действие ксенобиотиков и, в первую очередь, алкоголя и лекарств. В ряде случаев этиология заболевания остается неизвестной (например, аутоиммунный гепатит) или с использованием современных методов не удается уточнить причины их развития. Кроме того, некоторые заболевания печени на определенном этапе их развития имеют ряд общих клинических и морфологических признаков, свойственных гепатитам, что требует проведения дифференциальной диагностики между ними. К ним относятся первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, гемахроматоз, a1-антитрипсиновая недостаточность, ряд наследственных заболеваний, включая тезаурисмозы (болезни накопления), поражения печени при беременности, системных и инфекционных заболеваниях. В оценке хронического гепатита следует учитывать 3 основных критерия: этиологию, патогенез, степень активности процесса, и, по возможности, отражать их в диагнозе (табл. 7). При вирусном ХГ необходимо также установить фазу развития вируса (репликации, интеграции). Наличие репликативной активности вируса определяет прогрессирование и тяжелый прогноз болезни, а также показания к лечению противовирусными препаратами. В настоящее время в связи с внедрением в клиническую практику ряда современных методов исследований, включая вирусологические и генетические, заметно уменьшилось количество гепатитов и циррозов печени с неизвестной этиологией. Так, разработаны методы серологической диагностики вирусов гепатита А, В, С, Д, Е и др., включая фазу их репликации, идентифицированы гены болезней Вильсона-Коновалова, гемохроматоза, a1-антитрипсиновой недостаточности, а также маркеры фиброзирования и онкогенеза, что существенно повысило этиологическую диагностику болезней печени (табл. 1). Степень активности гепатита определяется на основании клинических данных (желтуха, геморрагический синдром, и др.), уровня АлАТ и выраженности воспалительно-некротического процесса по данным гистологического исследования биоптатов печени. Морфологическая классификация хронического гепатита любой этиологии предусматривает выделение персистирующего (портального), активного (различной степени активности) и лобулярного хронического гепатита. Хронический персистирующий гепатит диагностируется при наличии гистиолимфоцитарной инфильтрации и склероза портальных трактов, сочетающихся в ряде случаев, с дистрофией гепатоцитов при сохранной пограничной пластинке и отсутствии некрозов гепатоцитов. В связи с тем, что наличие воспалительного инфильтрата в портальных трактах свидетельствует об определенной (минимальной) степени активности, в клиническом диагнозе термин «персистирующий гепатит» целесообразно заменить на «хронический гепатит минимальной активности». При хроническом активном гепатите отмечается распространение воспалительного инфильтрата за пределы портального тракта, разрушение пограничной пластинки и некрозы гепатоцитов. Степень активности гепатита зависит как от выраженности воспалительной инфильтрации, так и от объема некротических изменений паренхимы. О хроническом лобулярном гепатите свидетельствуют воспалительные инфильтраты и очаги некроза гепатоцитов, сосредоточенные изолированно в дольках печени и без связи с портальными трактами. Выделяют 4 степени активности хронического гепатита: минимальную, низкую (мягкую или слабовыраженную), умеренно выраженную и высокую. При этом используется полуколичественный индекс гистологической активности (ИГА), известный также, как индекс Knodel (табл. 2). ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о минимальной; от 4 до 8 баллов - слабо выраженной (низкой); от 9 до 12 баллов - умеренной; и от 13 до 18 баллов - высокой степени активности хронического гепатита. При определении стадии заболевания рекомендуется оценивать наличие и выраженность фиброза. Определенная роль в оценке функционального состояния печени принадлежит биохимическим тестам. Они используются как с диагностической целью, так и при контроле за эффективностью лечения острых и хронических заболеваний печени. Количество функциональных проб печени достаточно велико и спектр их непрерывно расширяется. Однако в повседневной врачебной практике используется ряд традиционных и доступных тестов, отражающих наличие активности процесса, холестаза, состояния синтетической функции гепатоцитов и вовлечение в патогенез гепатита иммунных и аутоиммунных реакций, а также позволяющих прогнозировать эффективность интерферонотерапии. Ориентировочная оценка биохимических показателей и их сочетаний представлена в таблице 3. Всем больным хроническими гепатитами, независимо от этиологии и степени активности предписывается базисная терапия. Противовирусная терапия проводится по показаниям. Основными компонентами ее являются диета, режим, исключение приема алкоголя, гепатотоксических лекарств, инсоляций, вакцинаций, сауны, профессиональных и бытовых вредностей, лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения и других органов и систем. Диета при ХВГ должна быть полноценной, содержащей 100-120 г белков, 80-90 г жиров, из них 50% - растительного происхождения, 400-500 г углеводов. При назначении диеты необходимо учитывать индивидуальные привычки больного, переносимость пищевых продуктов и сопутствующие заболевания органов пищеварения. Важно исключить продукты, содержащие химические добавки, консерванты и токсические ингредиенты. Режим больных ХВГ должен быть щадящим, физические упражнения и работу необходимо адаптировать к возможностям больного. Особое место в базисной терапии отводится нормализации процессов пищеварения и всасывания, устранению избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке и нормализации бактериального состава толстой кишки. С этой целью используется курсовое лечение антибактериальными препаратами, невсасывающимися и не оказывающими гепатотоксический эффект. Может быть назначен внутрь один из следующих препаратов: ципрофлоксацин, левомицетина стеарат, канамицина моносульфат, фталазол, интетрикс, нифудоксазид, бактисубтил в общепринятых дозах, продолжительностью курсового лечения 5-7 дней, с последующим приемом пробиотиков (бифиформ, пробифор, лактобактерин, бифидумбактерин и др. - один из препаратов) и/или пребиотиков (хилак форте - при поносах, лактулоза - при запорах) в течение 3-4 недель. Одновременно с антибактериальными средствами и биологическими препаратами назначаются ферментные препараты, в состав которых не входят желчные кислоты, так как они, как и многие холеретики (истинные желчегонные средства), могут оказывать повреждающее действие на гепатоциты. Дозы и продолжительность приема ферментов определяется индивидуально. В базисную терапию целесообразно включать комплекс дезинтоксикационных мероприятий: внутривенное капельное введение гемодеза по 200-400 мл в течение 2-3 дней, возможно внутривенное введение 5% раствора глюкозы 500 мл с 5%-ным раствором аскорбиновой кислоты по 2-4 мл в течение 7-10 дней. В этот период уточняется этиология ХГ, определяется степень активности процесса и проводится отбор больных для проведения противовирусной терапии. Расшифровка деталей этиологических и патогенетических механизмов хронических заболеваний печени явилась основой для разработки новых препаратов и схем их терапии. В терапии хронических вирусных гепатитов в настоящее время используются интерфероны (ИФН) которые являются этиотропными препаратами с доказанной эффективностью. Интерфероны - группа низкомолекулярных пептидов, вырабатываемых эукариотическими клетками под влиянием различных стимулов и обладающих противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью. Выделяют три вида ИФН-a, b и g которые объединены в 2 типа. К первому типу относят ИФН-a и ИФН-b, ко второму - ИФН-g. ИФН-a и b свойственна преимущественно противовирусная активность, ИФН-g является универсальным эндогенным иммуномодулятором. Продукция ИФН осуществляется: ИФН-a - В-лимфоцитами, макрофагами и нулевыми лимфоцитами; ИФН-b - фибробластами, макрофагами и эпителиальными клетками; ИФН-g - Т и NK-лимфоцитами. Антивирусный эффект интерферона осуществляется через индукцию определенных клеточных белков, которые угнетают размножение вируса. Механизм подавления репликации вирусов интерфероном до конца не ясен. Описаны два индуцибельных ферментативных пути, которые вовлечены в этот процесс угнетения репликации вирусов через нарушение трансляции вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК). В одном из этих вариантов интерферон индуцирует синтез специального фермента (2’,5’-олиго-А-синтетазы), который активируется двуспиральной РНК (вирусной) и катализирует синтез коротких олигомеров адениловой кислоты. Эти короткие олигомеры (тримеры и тетрамеры), активируют эндонуклеазу, называемую L или F, которая расщепляет вирусную м-РНК. Второй путь осуществления антивирусной активности интерферона реализуется через другой индуцибельный фермент - протеинкиназу Р1. Этот фермент также активируется двуспиральной РНК и катализирует фосфорилирование эукариотического инициирующего фактора (eIF-2a). Фосфорилирование фактора eIF-2a блокирует дальнейшую инициацию трансляции, что в итоге блокирует вирусную репликацию. Системы 2’,5’-олиго-А-синтетаза и Р1 протеинкиназа являются основными известными сегодня механизмами, через которые интерферон угнетает репликацию вирусов. Но уже описаны и другие дополнительные компоненты, которые принимают участие в процессе угнетения вирусной репликации. Например, белок МХ, который угнетает транскрипцию геномов некоторых вирусов. Кроме индукции синтеза ферментов, интерферон оказывает воздействие на широкий спектр клеточных функций. Оно включает угнетение клеточного роста, воздействие на дифференциацию. Значительный эффект интерферон оказывает на иммунную систему: он усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости на клеточной мембране, В-микроглобулина, естественную киллерную активность лимфоцитов, антителозависимую цитотоксичность. Основой всех этих эффектов является индукция интерфероном экспрессии клеточных генов, которые в норме зарепрессированы. Сейчас установлено, что интерфероны являются цитокинами, которые передают регуляторный сигнал между клетками. Они связываются со специфическими рецепторами других клеток, активируя тканеспецифическую транскрипцию генов, которые кодируют белки, регулирующие клеточный рост и/или иммуномодулирующие функции. В последние годы широкое распространение получили модифицированные (пегилированные) интерфероны-альфа, которые обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет вводить их 1 раз в неделю. В лечении вирусных гепатитов широкое распространение получили синтетические аналоги нуклеозидов, оказывающие противовирусный и иммунномодулирующий эффект. Использование данных препаратов существенно повысило эффективность противовирусной терапии. Одним из таких препаратов является рибавирин, который применяется в комбинации с интерфероном-альфа при вирусном гепатите С. Механизм действия препарата недостаточно установлен, но предполагается, что он может блокировать внутриклеточное деление вирусов и является синергистом интерферона-альфа. В терапии хронического вирусного гепатита В наряду с альфа-интерфероном используется также ламивудин. Данный препарат обладает очень высокой активностью в отношении подавления репликации HBV, так как блокирует действие обратной транскриптазы и вмешивается в построение цепи вирусной ДНК. Для максимального подавления репликации ДНК HBV взрослому пациенту достаточно однократного приема внутрь 100 мг в день в течение 12 и более месяцев. Практические подходы к ведению больных вирусными гепатитами: 1. Отбор больных, нуждающихся в терапии. 2. Выбор препаратов, доз и продолжительности лечения. 3. Оцен