Фигурин К.М. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН К мочевыводящим путям относятся собирательные канальцы, чашечки, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал. Слизистая оболочка их покрыта переходным эпителием за исключением дистальной части уретры, выстланной плоским эпителием. Переходный эпителий имеет генетическое и морфологическое сходство на протяжении всего мочевыделительного тракта. Кроме названия «переходный эпителий», в литературе часто используется термин «уротелий». Среди органов мочевыводящих путей мочевой пузырь наиболее часто поражается злокачественными новообразованиями: рак мочевого пузыря составляет около 2-2,5% среди всех онкологических заболеваний. В структуре онкологической заболеваемости населения России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,4% от всех опухолей мужского населения и 1,1% - женского [1]. Опухоли лоханки и мочеточника встречаются значительно реже и составляют соответственно около 7% и 1% от всех злокачественных новообразований почек и верхних мочевыводящих путей. Первичный рак уретры встречается очень редко. Более 90% опухолей мочевыводящих путей представлено переходноклеточным раком, около 7% приходится на долю плоскоклеточных новообразований, редко встречается аденокарцинома. В большинстве работ, посвященных химиотерапии уротелиального рака, рассматриваются вопросы лечения рака мочевого пузыря (РМП). Предполагается, что переходноклеточные опухоли верхних мочевыводящих путей реагируют на химиотерапию так же, как и новообразования мочевого пузыря. Лекарственная терапия применяется как при поверхностном, так и при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря. При поверхностных новообразованиях внутрипузырная химиотерапия применяется главным образом после радикального хирургического удаления опухоли. Основная цель адъювантной химиотерапии - профилактика рецидивов заболевания и предупреждение прогрессии опухоли. Наиболее активными химиопрепаратами при внутрипузырном применении считаются тиофосфамид, митомицин С, доксорубицин, эпирубицин. Применяются различные разовые дозы и схемы лечения. По суммированным данным многих авторов, проводивших рандомизированные исследования по изучению влияния профилактической химиотерапии на частоту рецидивов РМП, рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря составили в среднем около 60%. Профилактическое применение тиофосфамида снижало их частоту в среднем на 17%, доксорубицина - на 18%, митомицина С - на 15% [2]. Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное число больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной внутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР [3,4]. Интересные данные были опубликованы Tolley и соавт. [4] по адъювантному применению митомицина С у больных поверхностным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Авторы провели анализ частоты рецидивов рака мочевого пузыря в трех группах больных: в 1 группе 40 мг митомицина вводили в мочевой пузырь на 1 ч не позже чем через 24 ч после ТУР, во 2 группе митомицин вводили однократно после ТУР в той же дозе, а затем подобные инстилляции выполняли 1 раз в 3 месяца на протяжении года, в 3 группе адъювантную терапию не проводили. Анализ показал, что риск рецидива снизился в 1 группе на 34%, во 2 группе на 50% (р=0,01 и 0,0001) по сравнению с 3 группой больных. Необходимо отметить, что внутрипузырная адъювантная химиотерапия уступает по эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Последняя не только снижает частоту рецидивов в среднем на 45% [2], но и уменьшает вероятность прогрессии опухоли [5]. Трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ считается «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря. К сожалению, высокая токсичность БЦЖ ограничивает возможности ее применения. Европейская урологическая ассоциация рекомендует всем больным после ТУР однократную внутрипузырную инстилляцию химиопрепарата. Больные с низким риском возникновения рецидива в дальнейшем проведении химиотерапии не нуждаются. Больным со средней и высокой степенью риска развития рецидива следует провести 4-8-недельный курс внутрипузырной химотерапии или БЦЖ-терапии. Целесообразность поддерживающей внутрипузырной химиотерапии более 6 месяцев, если нет рецидива, не доказана [6]. Изучаются новые препараты для химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Dalbagni и соавт [7] провели 1 фазу исследования по внутрипузырному применению гемцитабина у 18 больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к БЦЖ-терапии. Применялись дозы от 500 до 2000 мг. Гемцитабин вводили в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3 недель. После недельного перерыва проводили второй такой же курс химиотерапии. В результате лечения у 7 пациентов зарегистрирована полная регрессия опухоли (отрицательные данные цитологического и гистологического исследований), а у 4 - смешанный ответ (отрицательные результаты биопсии, но положительные данные цитологического исследования). В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности гемцитабина при поверхностном раке мочевого пузыря. Кроме адъювантного применения, внутрипузырная химиотерапия может быть использована и как самостоятельный метод лечения. Обычно в таких случаях речь идет о больных раком мочевого пузыря in situ или о больных поверхностными опухолями, которым по тем или иным причинам невозможно провести оперативное лечение. Наиболее часто для внутрипузырной химиотерапии применяется митомицин. Однако эффективность химиотерапии рака in situ уступает эффективности БЦЖ-терапии [8]. Для повышения эффективности в схему лечения включают несколько химиопрепаратов или применяют комбинацию химиотерапии с иммунотерапией [9,10,11]. Сочетанное применение нескольких препаратов позволяет добиться удовлетворительных результатов и одновременно снизить токсичность БЦЖ-терапии. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось также изучение эффективности внутрипузырной химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря. Применялись адриабластин, фармарубицин, тиофосфамид и митомицин. Было показано, что наиболее эффективными препаратами для лечения папиллярного рака мочевого пузыря являются фарморубицин (частота объективной ремиссиии составила 64,3%) и митомицин (частота полной регрессии 30,8%, частичной регрессии - 15,4%). В плане адъювантной химиотерапии применялись адриамицин и тиотэф. Наибольшую эффективность показал тиофосфамид, применение которого позволило уменьшить частоту рецидивов на 21,6% по сравнению с контрольной группой больных, не получавших после ТУР адъювантного лечения [12,13]. Что касается поверхностных опухолей почечной лоханки и мочеточника, то методом выбора считается оперативное лечение (внутриполостная химиотерапия практически не применяется). Обсуждаются вопросы внутриполостной БЦЖ-терапии, имеются немногочисленные публикации о результатах иммунотерапии, но широкого применения метод пока не нашел. Переходноклеточный рак уретры развивается чаще всего вторично у больных раком мочевого пузыря. При поражении уретры предпочтение отдается оперативному методу лечения. Попытки внутриуретрального введения химиопрепаратов немногочисленны, и судить об эффективности такого метода лечения крайне сложно. Системная химиотерапия при уротелиальном раке стала бурно развиваться в 80-е годы прошлого столетия и применялась первоначально при диссеминированных опухолях. После того как была доказана эффективность метотрексата и других противоопухолевых агентов, таких как доксорубицин, цисплатин, винбластин, настала очередь применения комбинаций этих препаратов. Были разработаны схемы химиотерапии, основными из которых являлись CMV (цисплатин 100 мг/м2 внутривенно капельно во 2-й день, метотрексат 30 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни, винбластин 4 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни), CISCA (цисплатин 70 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день, доксорубицин 40 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 400 мг/м2 внутривенно в 1-й день), MVAC (метотрексат 30 мг/м2 внутривенно в 1, 15 и 22 дни, винбластин 3 мг/м2 внутривенно во 2, 15 и 22 дни, доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно во 2 день, цисплатин 70 мг/м2 внутривенно капельно во 2 день) [14,15,16]. Наибольшая эффективность была отмечена при применении режима M-VAC: объективный эффект был зарегистрирован у 72% больных, причем у 36% - полная ремиссия. Результаты лечения были лучше у больных с метастазами в лимфатические узлы, чем у больных с висцеральными метастазами. У больных с полной регрессией опухоли отмечалась длительная выживаемость. Метастазы рака почечной лоханки и мочеточника были более чувствительными к химиотерапии, чем метастазы рака мочевого пузыря [17]. В последующем было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух режимов химиотерапии: CISCA и M-VAC. Полная и частичная регрессия опухоли отмечалась в 65% при использовании режима M-VAC и в 46% при применении схемы CISCA (р<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно [18]. Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком. Успехи химиотерапии диссеминированных уротелиальных опухолей привели к тому, что она стала применяться при местнораспространенном раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантного и адъювантного лечения. Задачами неоадъювантной химиотерапии (ХТ) являются: 1) уменьшение размеров или стадии опухоли; 2) повышение абластичности операции и увеличение резектабельности опухоли; 3) воздействие на микрометастазы. При проведении неоадъювантной химиотерапии возникает возможность определения чувствительности опухоли к противоопухолевым агентам in vivo. Это очень важный момент, так как он позволяет своевременно сориентироваться относительно дальнейшего лечения больного. В тех случаях, когда ХТ оказалась неэффективной, больному предлагается цистэктомия. Если же после проведения двух курсов лечения отмечается значительное уменьшение опухоли (более 50%), то может быть продолжена ХТ до полной регрессии или добавлена лучевая терапия. Предполагая, что «ответ» микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения. Раннее начало лечения микрометастазов повышает возможности ХТ, так как препараты воздействуют на малые объемы наиболее активной части клеток. Наконец, при полной регрессии новообразования появляется возможность сохранить мочевой пузырь. Наряду с вышеперечисленными достоинствами неоадъювантная химиотерапия имеет и определенные недостатки: во-первых, не все больные нуждаются в химиотерапии по поводу микрометастазов; во-вторых, используемая комбинированная ХТ достаточно токсична, наблюдаются летальные исходы из-за осложнений лечения; в-третьих, если неоадъювантная химиотерапия будет неэффективна, упускается время для выполнения радикальной операции. Оценка эффекта неоадъювантной химиотерапии является наиболее сложным моментом. Несмотря на применение самых современных методов исследования (КТ, МРТ) ошибка достигает 30-40%. По данным РОНЦ РАМН, у 75% больных с клинически полной регрессией опухоли, которым была произведена цистэктомия, гистологически находили опухолевые клетки в толще стенки мочевого пузыря. То есть достижение клинически полной регрессии не говорит об излечении больного. Поэтому большинство специалистов выполняет цистэктомию даже больным с клинически полной регрессией опухоли. Результаты применения неоадъювантной химиотерапии противоречивы. Некоторые авторы сообщают об улучшении отдаленных результатов лечения [19], другие показывают, что улучшение