Сусеков А.В. Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва Введение Гиперлипидемия - это врожденное или приобретенное (вторичное) нарушение в липид-транспортной системе организма, выражающееся в качественном и/или количественном изменении липопротеинов плазмы крови. Эти нарушения, в зависимости от фенотипа дислипидемии, клинически проявляются ксантоматозом, ксантелазмами, атеросклерозом различных локализаций, жировым гепатозом, гепатоспленомегалией либо острым или хроническим панкреатитом. Существует медицинская специальность, врачи которой занимаются диагностикой и лечением различных нарушений липидного обмена - клиническая липидология. Специализированная помощь больным с тяжелыми нарушениями липидного обмена может быть оказана в липидных клиниках, где специалисты владеют современной диагностикой метаболических нарушений (лабораторные методы, определение различных апобелков, их изоформ, медико-генетическое консультирование, ДНК методы). Современные методы лечения дислипидемий включают препараты последних поколений (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции холестерина), комбинированную гиполипидемическую терапию и процедуры экстракорпорального очищения крови (плазмаферез, плазмасорбция, ЛПНП аферез и т.д.). Гиперлипидемия - это врожденное или приобретенное (вторичное) нарушение в липид-транспортной системе организма, выражающееся в качественном и/или количественном изменении липопротеинов плазмы крови. Эти нарушения, в зависимости от фенотипа дислипидемии, клинически проявляются ксантоматозом, ксантелазмами, атеросклерозом различных локализаций, жировым гепатозом, гепатоспленомегалией либо острым или хроническим панкреатитом. Существует медицинская специальность, врачи которой занимаются диагностикой и лечением различных нарушений липидного обмена - клиническая липидология. Специализированная помощь больным с тяжелыми нарушениями липидного обмена может быть оказана в липидных клиниках, где специалисты владеют современной диагностикой метаболических нарушений (лабораторные методы, определение различных апобелков, их изоформ, медико-генетическое консультирование, ДНК методы). Современные методы лечения дислипидемий включают препараты последних поколений (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции холестерина), комбинированную гиполипидемическую терапию и процедуры экстракорпорального очищения крови (плазмаферез, плазмасорбция, ЛПНП аферез и т.д.). Клиническая липидология: историческая ретроспектива Первые дискуссии о необходимости медикаментозного снижения повышенного холестерина появились в середине прошлого века в Великобритании [2]. В то время большое внимание придавалось диете как в первичной, так и вторичной профилактике атеросклероза. Сдержанности врачей в отношении назначения липотропных средств в значительной мере способствовала публикация отрицательных результатов исследования WHO Clofibrate Trail (1978), где лечение клофибратом привело к возрастанию несердечной смертности [3]. Почти одновременно с этой публикацией появились сенсационные данные норвежского исследования по первичной профилактике ИБС у мужчин (Oslo Study), в котором соблюдение гиполипидемической диеты и отказ от курения в течение 5 лет способствовал и снижению риска инфарктов на 45% [4]. Сдержанное отношение к медикаментозному снижению липидов в те годы проявлялось и по другую сторону Атлантики, в США. Этому отчасти способствовало опубликование результатов исследования с холестирамином (Lipid Research Clinics Primary Prevention trial of Cholestiramine) [5]. Американских кардиологов смущала недостаточная степень достоверности при 19% снижении количества коронарных событий в этом исследовании - p<0,05. Скепсис в отношении медикаментозной коррекции гиперлипидемии стал со временем уменьшаться, в особенности после проведении серии так называемых «регрессионных» исследований, где эффект от гиполипидемической терапии оценивался с помощью повторной количественной ангиографии. Несомненная заслуга в этом принадлежит американским кардиологам D. Blankenhorn и M. Sanmarco, впервые применившим повторную ангиографию при оценке гиполипидемической терапии [6]. Впервые в мире регрессия атеросклероза в периферических артериях у человека была получена скандинавскими учеными в 1967 на фоне лечения высокими дозами никотиновой кислоты [7]. В конце 70-х - начале 80-х годов в Великобритании в липидной лаборатории GR Thompson была получена регрессия атеросклероза в коронарных артериях при агрессивном снижении липидов процедурами плазмафереза у больных с наследственной гиперхолестеринемий [8]. Клиническая польза при снижения холестерина ЛПНП по принципу «чем ниже, тем лучше» была неоднократно подтверждена в серии ангиографических или «регрессионных» исследований на протяжении середины 80-х - конца 90-х годов [9-20]. Ретроспективный анализ результатов этих исследований показал, что несмотря на незначительный анатомический эффект (увеличение среднего диаметра стеноза в коронарных артериях на сотые доли миллиметра), снижение количества серьезных сердечно-сосудистых осложнений достигало 25-30% [18-20]. Наряду с этим было установлено, что процент снижения уровня холестерина ЛПНП является лучшим предиктором остановки/регрессии атеросклероза в коронарном русле, чем абсолютные уровни «плохого» холестерина. Был установлен гипотетический диапазон, при котором снижение ХСЛПНП имело анатомический и клинический эффект - D% ЛПНП 25-45% [18-20]. Чем больше процент снижения ХСЛПНП - тем больше шансов на анатомическую регрессию в коронарном русле [19-20]. Клинические данные по безопасности и снижению сердечно-сосудистой смертности, полученные в «регрессионных» исследованиях, а также данные по долговременной хорошей переносимости и безопасности лечения статинами послужили научным обоснованием для проведения многоцентровых клинических исследований с «твердыми» конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность). Основные достижения в области фундаментальной липидологии За последние 25 лет можно обозначить несколько ключевых достижений в области фундаментальных исследований липидов, которые тем или иным образом повлияли на клиническую практику. Во-первых, открытие Мишелем Брауном и Джозефом Гольдштейном механизма генетических нарушений при наследственной гиперхолестеринемии - дефекта рецептора к липопротеинам низкой плотности, за что эти выдающиеся ученые получили Нобелевскую премию в 1985 году [21,22]. Суть этого открытия заключается в том, что атерогенные липопротеины ЛНП имеют специфические рецепторы для своего катаболизма (ЛНП рецепторы). Дисфункция или недостаток этих рецепторов служит патогенетической основой для развития наследственных гиперлипидемий. К настоящему времени описано более 160 мутаций гена, кодирующего ЛНП рецептор. В мире насчитывается несколько миллионов больных с наследственными гиперхолестеринемиями (в США - около 516 тысяч, в России - более 300 тысяч и т.д.) [24]. У больных с гетерозиготной формой ГЛП уровень холестерина нередко превышает 8-10 ммоль/л, и без лечения эти больные умирают в 4-5 декаде жизни. Встречаемость этой патологии 1:500 в европейских популяциях. Самая редкая форма наследственной ГЛП - гомозиготная форма гиперхолестеринемии (встречаемость 1:1000000), когда ребенок получает по одному дефектному гену от своих родителей. Атеросклероз у этих больных развивается в раннем детском возрасте, и больные без лечения нередко погибают в возрасте 10-15 лет. Большое значения для понимания патогенеза и лечения больных с первичными гипертриглицеридемиями послужило открытие особенностей метаболизма апобелка апо-Е и мутаций гена липопротеиновой липазы [25-27]. Аполипопротеин апо-Е - один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы. Активность апо-Е рецепторов печени, в частности, определяет степень катаболизма триглицерид-богатых частиц, или ремнантов липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности (ЛОНП и ЛПП). Как показывают исследования последних лет, повышение в плазме крови уровня липопротеинов этих классов является ключевым звеном в развитии атеросклероза при сахарном диабете. (B. Brewer, 2000). Кроме того, апобелок апо-Е является модулятором секреции и катаболизма ЛОНП, основного источника эндогенных триглицеридов у человека. Большое клиническое значение в липидном обмене играют различные изоформы апобелка апо-Е. Изоформа апо-Е3 считается «нормальной». Наоборот, гомозиготнность по аллели апо-Е2/апо-Е2 является причиной развития редкого типа гиперлипидемии - III типа [28]. Наличие аллели апо-Е4 - тесно связано с ранним возникновением и развитием болезни Альцгеймера [25]. К настоящему времени окончательно определена роль липопротеина в возникновении и развитии атеросклероза [29,30], однако пока не ясно, приводит ли его снижение в плазме к остановке развития атеросклероза. Липопротеин по физико-химическим свойствам похож на ЛПНП, но в дополнение имеет апобелок апо (а), который, в свою очередь, имеет структурное сродство с молекулой плазминогена. Липопротеин (Лп) имеет атерогенные и тромбогенные свойства, и повышение его уровня в плазме крови свыше 30 мг/дл тесно коррелирует с развитием и прогрессированием атеросклероза в коронарных и каротидных артериях. Большинство гиполипидемических средств, диета и физические упражнения не влияют на уровни Лп, тем не менее есть точка зрения, что в условиях пониженного уровня ХС-ЛПНП Лп становится «неопасным» [16]. Одними из самых интересных достижений в области фундаментальной липидологии последних лет явилось открытие пероксомальных пролифератор-активируемых нуклеарных рецепторов альфа, бета и гамма (PPARSa,b,g) [32,33]. В работах французских ученых под руководством профессора J-C.Fruchart была показана важная роль PPARS рецепторов в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, в регуляции факторов воспаления, стимуляции липопротеиновой липазы и многих других важных метаболических процессах. В частности, установлено, что активаторы PPARSa рецепторов являются ключевым звеном в механизме действия фибратов и обладают стимулирующим эффектом на продукцию апобелка апо-А-1 (основного белка липопротеинов высокой плотности, «хорошего холестерина») [32]. Особого внимания заслуживают экспериментальные работы по открытию рецепторов к ЛПВП (скэвеннджер рецептор SR-BI (Scavendger Receptor class B type I) и трансмембранного белка ABC-1 (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I) [33,34], исследования на трансгенных животных и создание принципиально новых классов гиполипидемических препаратов [35-37]. Эра статинов Первые попытки медикаментозного снижения холестерина были предприняты много лет назад, в 50-60-х годах прошлого столетия, с помощью никотиновой кислоты, клофибрата, растительных стеролов [38-40]. В 1971 году японские ученые Акиро Эндо и Масао Курода начали интенсивный поиск микробных агентов, способных блокировать биосинтез холестерина [40]. В течение 2 лет интенсивного труда было протестировано более 6000 образцов и, наконец, из мха Pythium ultimum был получен антибиотик цитринин, способный снижать уровень холестерина in vitro [40]. Первый ингибитор ГМГ-Ко-А редуктазы (фермента, участвующего в начальном этапе биосинтеза холестерина) был получен из пенициллинового грибка Penicillium citrinum [40]. Из этого вещества был получен первый статин - мевастатин, который в 1976 году был использован для лечения первых больных с наследственной гиперхолестеринемией. С конца 70-х годов статины стали интенсивно изучаться в клиниках США [41]. Первыми ингибиторами ГМГ-Ко-А редуктазы были производные грибков («естественные» статины) - ловастатин; симвастатин; правастатин [41-44]. Чуть позднее появились первые сообщения о синтетических статинах (флувастатин, Novartis Pharma, Швейцария); церивастатин и аторвастатин [45,46,47]. В 2001 году церивастатин был снят с рынка из-за повышенного количества миопатий и рабдомиолиза, которые возникли как в монотерапии на высоких дозах (0,8 мг), так и в комбинации с гемфиброзилом [48]. С конца 80-х годов ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы интенсивно испытывались в контролируемых клинических исследовани