Манзюк Л.В. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Ежегодный 38-й международный конгресс ASCO (American Society of Clinical Oncology - Американское общество клинических онкологов) состоялся 18-21 мая 2002 г. в Орландо, США. Большое количество сообщений было посвящено роли гемцитабина (Гемзар) в химиотерапии злокачественных опухолей. Гемцитабин в лечении рака поджелудочной железы Запущенный рак поджелудочной железы (РПЖ) - тяжелое заболевание с фатальным исходом - в свое время оказался той злокачественной опухолью, для которой гемцитабин стал стандартом паллиативного лечения, показав свои преимущества перед 5-фторурацилом (5-ФУ) по влиянию на качество жизни, частоту объективных эффектов и общую выживаемость пациентов. С тех пор в мире проводится множество исследований, направленных на улучшение результатов лечения местно-распространенного и диссеминированного РПЖ, в которых изучаются различные дозы и режимы гемцитабина, а также его комбинации с другими цитостатиками. В таблице 1 представлены результаты II фазы клинических исследований комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при РПЖ. Опираясь на экспериментальные данные о синергизме при совместном применении, гемцитабин комбинируют с такими современными цитостатиками, как томудекс, таксаны, оксалиплатин и др. Продолжаются работы и по сочетанному введению гемцитабина с различными дозами и режимами 5-фторурацила. Большинство авторов в выводах к своим публикациям указывают на высокую эффективность и приемлемую токсичность изученных режимов. Однако токсичность комбинированной химиотерапии, как правило, выше, что очень важно для больных распространенным РПЖ. Важность этой проблемы подчеркивалась на состоявшейся 18 мая 2002 г. в Орландо Объединенной образовательной сессии на тему «Рациональные подходы к гемцитабин-содержащей комбинированной химиотерапии рака поджелудочной железы». В первом сообщении на этой сессии (Alberts S.R. et al., ab. 501) представлены результаты II фазы клинического изучения комбинации гемцитабина с оксалиплатином. В исследование включено 46 пациентов с метастатической стадией заболевания. Лечение проводилось по схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 дни + оксалиплатин 100 мг/м2 1 день, повторные курсы через 3 недели. Частота объективного эффекта составила 13%, включая одну полную регрессию опухоли. 6 месяцев прожили 45% больных, 1-годичная выживаемость - около 20%. Режим переносим, но достаточно токсичен: нейтропения III-IV ст. - 49%, фебрильная нейтропения - 7%. В заключении авторы указывают, что полученные результаты практически не отличаются от лечения одним гемцитабином. В настоящее время ECOG (Восточная кооперированная онкологическая группа, США) проводит рандомизированное исследование по III фазе, в котором сравниваются два режима - монохимиотерапия гемцитабином и его комбинация с оксалиплатином. Второе очень интересное сообщение на этой сессии было представлено из Университета Чикаго, США (Kindler H. et al., ab. 499). Оно посвящено результатам II фазы изучения комбинации гемцитабина с пеметрекседом (Алимта - новый противоопухолевый препарат компании Лилли). В исследование включено 42 пациента. Режим лечения: гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни + пеметрексед (Алимта) 500 мг/м2 1 день, повторные курсы через 3 недели. Всего проведено 212 курсов химиотерапии, которые сопровождались довольно высокой токсичностью (III-IV ст.): нейтропения - 81%, лейкопения - 74%, анемия - 14%, тромбоцитопения - 26%, фебрильная нейтропения - 14%. Достигнуто 15% (6/40) частичных регрессий опухоли, медиана выживаемости - 6,5 мес. То есть результаты лечения не превышают эффективность одного гемцитабина, но обращает на себя внимание высокая (около 30%) 1-годичная выживаемость. В настоящее время проводится международное кооперированное исследование по III фазе, сравнивающее эту комбинацию с монохимиотерапией гемцитабином. На сессии заслушивались еще два сообщения, посвященные результатам рандомизированных исследований по оценке гемцитабина и включающих его комбинаций при распространенном РПЖ (табл. 2). В проведенном в Австрии многоцентровом рандомизированном исследовании использовано два режима лечения: А. Гемцитабин 2200 мг/м2 каждые 14 дней; В. Гемцитабин 2200 мг/м2 каждые 14 дней + капецитабин 2500 мг/м2 ежедневно внутрь с 1 по 7 дни, повторные курсы с 14 дня. В исследование включено 93 пациента, обе группы (42/41) сравнимы по возрасту, общему состоянию, распространенности процесса и характеру предшествующего лечения. Токсичность химиотерапии приемлема и практически одинакова в обеих группах за исключением диареи и полинейропатии по типу «перчатки-носки», которые у получавших комбинацию встречались чаще. Эффективность лечения одинакова - 14% и 17%, медиана выживаемости 8,2 и 9,5 мес. (р=0,289). Таким образом, комбинация гемцитабина с капецитабином (предшественник 5-фторурацила) не имеет преимуществ перед одним гемцитабином. Lutz M. et al. (ab. 498) представил на сессии протокол EORTC-GI 40984, в котором приняли участие 17 европейских центров. Согласно рандомизации 96 пациентов получили лечение в следующих режимах: А. Гемцитабин 800 мг/м2 1 и 8 дни + доцетаксел 85 мг/м2 1 день, повторные курсы каждые 3 недели; В. Доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Токсичность обоих режимов практически одинакова, однако нейтропения III-IV ст. чаще наблюдалась в гр. В. Результаты лечения не отличались по частоте объективного эффекта - 16% в обеих группах, медиана выживаемости в группе с гемцитабином несколько выше. Следует отметить, что доза гемцитабина в данном протоколе была неоптимальной. Участники развернувшейся на сессии дискуссии пришли к заключению, что стандартом лечения РПЖ на сегодняшний день остается монохимиотерапия гемцитабином, которая дает достоверно более высокую по сравнению с 5-ФУ частоту объективных эффектов, клиническую выгоду, медиану выживаемости и 1-годичную выживаемость (около 18%). Именно гемцитабин является основой для поиска и разработки новых, более эффективных режимов комбинированного лечения распространенных форм РПЖ. Гемцитабин в лечении немелкоклеточного рака легкого В материалах ASCO–2002 проблема лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) заняла ведущее место, при этом наибольшее число публикаций посвящено гемцитабину. В настоящее время наибольшей активностью при распространенном НМРЛ обладают режимы комбинированной химиотерапии с включением производных платины (цисплатин, карбоплатин), которые являются стандартом лечения. Проанализировав результаты больших рандомизированных клинических исследований, проведенных в последние 10 лет и включавших 8468 больных НМРЛ, Raftopoulos H. et al. (ab.1284) показали, что комбинации производных платины с цитостатиками последнего поколения, такими как таксаны, гемцитабин и др., достоверно увеличивают медиану выживаемости с 7,2-7,8 мес. до 9,2 мес. Baggstrom M.Q. et al. (ab. 1222) провел мета-анализ восьми больших клинических исследований, включавших 3296 пациентов с НМРЛ III-IV ст., и установил, что 3-я генерация современных режимов химиотерапии, включающая производные платины с таксанами или гемцитабином, увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001), а медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению с режимами 2-й генерации (цисплатин с другими цитостатиками). В таблице 3 представлены результаты II фазы клинических исследований комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при распространенном НМРЛ. Обращает на себя внимание работа Ettinger D.S. et al. (ab. 1243), которые изучали новую комбинацию гемцитабина с пеметрекседом (Алимта) у 54 больных. Гемцитабин вводился в дозе 1250 мг/м2 1 и 8 дни, пеметрексед - 500 мг/м2 в 8 день. Всего проведено 228 циклов лечения, объективная регрессия опухоли достигла 17%. Отмечена высокая 1-годичная выживаемость - 46% при медиане выживаемости - 11,3 мес. Однако гематологическая токсичность (III-IV ст.) режима относительно высокая: нейтропения - 63%, тромбоцитопения - 7%. Авторы считают перспективным дальнейшее изучение этой комбинации. Интересные данные представили японские авторы (Hosoe S. et al., ab. 1259) по II фазе клинических испытаний комбинации гемцитабина с винорелбином с последующим введением доцетаксела у 44 больных распространенным НМРЛ. Режим лечения: гемцитабин 1000 мг/м2 + навельбин 25 мг/м2 1 и 8 дни - 3 цикла, затем доцетаксел 60 мг/м2 1 раз в 3 недели - 3 цикла. Общая эффективность лечения высокая - 47,7%. Медиана выживаемости - 15,7 мес., 1-годичная выживаемость - 59%. Токсичность лечения умеренная: лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. составили 36%, 22% и 2%, соответственно. Полученные результаты совпадают с эффективностью комбинации карбоплатина с паклитакселом. Значение производных платины, включенных в режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ, демонстрируют результаты III фазы клинических испытаний, проведенные в Швеции (Sederholm C. et al., ab. 1162). Пролечено 332 пациента с распространенным НМРЛ: 1-я гр. (170 больных) получала монохимиотерапию гемцитабином - 1250 мг/м2 1 и 8 дни, повторные курсы через 2 недели; 2-я гр. (162 больных) получала гемцитабин в том же режиме в комбинации с карбоплатином AUC=5 в 1 день. Объективный эффект в двух группах соответственно составил 12% и 30%, время до прогрессирования 4 мес. и 6 мес., разница в показателях статистически достоверна. Не уступает по эффективности комбинации гемцитабина с производными платины комбинация гемцитабина с паклитакселом (Вelani C.P. et al., ab. 1245). В рандомизированном исследовании 53 пациента лечились гемцитабином - 1000 мг/м2 1 и 8 дни. Кроме того, гр. А (25 больных) получала паклитаксел в дозе 200 мг/м2 1 день 1 раз в 3 недели, гр. В (28 больных) - паклитаксел в дозе 100 мг/м2 1 и 8 дни. По эффективности лечения два режима не отличаются (52% и 50%, включая 8% и 11% полных регрессий опухоли). Однако нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. значительно чаще встречались в гр. А (24% и 12% против 14,2% и 3,5%), в то время как нейротоксичность III-IV ст. наблюдалась только в гр. В (3,5%). Таким образом, гемцитабин занял прочное место в химиотерапии НМРЛ, а его комбинации с винорелбином, топотеканом или таксанами могут быть альтернативой платино-содержащим режимам лечения. Гемцитабин в лечении рака мочевого пузыря Опухоли мочеполового тракта и в первую очередь рак мочевого пузыря (РМП), являются третьим показанием, при котором гемцитабин вошел в стандарты современного лекарственного лечения. Проведенные ранее рандомизированные исследования, сравнивавшие комбинацию MVAC с комбинацией гемцитабин (G) + цисплатин (С), показали их одинаковую эффективность, но значительно меньшую токсичность режима GC (JCO, 2000, 17:3068-3077). В настоящее время комбинация GC широко изучается, в таблице 4 представлены результаты двух исследований по I и II фазе. В работе Hussain S.A. et al. (ab. 2493) оба препарата вводили в 1 и 8 дни 3-недельного цикла. Проводилась эскалация доз G/C по схеме: 1000/35, 1100/35, 1200/35, 1200/45, 1200/50, 1300/50, 1400/50 мг/м2. По предварительным данным этот режим активен и хорошо переносится больными. В канадском исследовании по II фазе (Wilson J. et al, ab. 2418) режим GC в использованных дозах оказался активным - 50% объективных регрессий, но высокотоксичным. Авторы рекомендуют эти дозы G и C вводить 1 раз в 3 недели. Далеко не все больные раком мочевого пузыря в силу преклонного возраста, неудовлетворительного общего состояния или нарушения функции почек, могут получать препараты платины. Альтернативой платино-содержащим режимам при раке мочевого пузыря являются комбинации гемцитабина с таксанами. В таблице 5 представлены результаты ряда таких исследований по II фазе. Лечение проводили в качестве 1 и 2 линии, в том числе у платино-резистентных больных. Albers P. et al. (ab. 797) использовали комбинацию гемцитабин + паклитаксел (GP) в 3-х и 2-хнедельном режиме. Первый режим позволял достичь большого числа полных регрессий опухоли и представляется авторам наиболее активны