Курдина М.И. МГУ им. М.В. Ломоносова, ЦКБ, Москва Наружные кортикостероиды (КС) являются основой лечения атопического дерматита (АД), так как обладают противовоспалительными, иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами. Эти препараты действуют быстро и эффективно, что удовлетворяет и врача и больного. Вместе с тем стероиды обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Особенно опасны системные осложнения, развивающиеся, как правило, вследствие всасывания препаратов у очагов поражения большой площади при длительном применении. Группой риска №1 в этом отношении являются дети до 2 лет, у которых проницаемость кожи гораздо выше, чем у взрослых [1]. К наиболее грозным системным осложнениям относят угнетение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и связанные с этим задержку роста, синдром Кушинга, гипертензию, диабет [2-6]. Длительное использование местных стероидов сопряжено с риском иммуносупрессии, что проявляется бактериальной, вирусной и грибковой инфекцией. Преимущественно эти эффекты характерны для ранних поколений КС, особенно фторированных КС. В последние десятилетия созданы препараты, всасываемость которых при наружном применении не превышает 1%, однако и они обладают целым рядом недостатков. Среди местных осложнений преобладает атрофия кожи, стрии, телеангоэктазии, нарушения пигментации, акнеиформные высыпания [7]. К важным недостаткам наружных КС относится и тахифилаксия - привыкание и утрата эффективности. Все эти побочные эффекты и осложнения привели тому, что 73% больных АД страдают так называемой «стероидной фобией» - беспокойством разной степени, вплоть до полного отказа от применения КС [8]. По этой причине 24% взрослых пациентов и 36% родителей больных детей признаются в нарушении режима наружной терапии. «Стероидной фобией» страдают не только пациенты, но и сами врачи, поэтому зачастую лечение этими препаратами начинают применять с опозданием, длительность терапии недостаточна, а дозы, особенно у детей, слишком малы. Все это приводит к неполноценному купированию обострения, раннему рецидиву и формированию тахифилаксии. В этой связи возникает вопрос: как сократить срок использования КС при обострении АД и вместе с тем продлить ремиссию заболевания? Для решения этой проблемы в настоящее время используется селективный ингибитор синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов - пимекролимус (SDZ ASM 981). Установлено, что это вещество In vitro избирательно связывается с макрофилином-12, и ингибирует кальциневрин и тем самым - синтез воспалительных цитокинов в Т-клетках (ИЛ-2, INF-g), а также высвобождение медиаторов воспаления (например, гистамина) из тучных клеток [9-12]. В то же время пимекролимус не влияет на кератиноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и клетки Лангерганса. In vivo препарат обладает высокой противовоспалительной и незначительной иммуносупрессивной активностью [9-12], не вызывает атрофии [13]. Пимекролимус обладает высоким сродством к коже, поэтому хорошо пенетрирует внутрь нее и практически не проникает через кожу [11]. Клиническими испытаниями установлена безопасность и эффективность 1% крема пимекролимуса - Элидела® (фирма Novartis, Швейцария) при его кратковременном и длительном применении у детей и взрослых, больных АД. Для того, чтобы попытаться сократить с помощью Элидела частоту и длительность рецидивов и зависимость пациентов от наружных КС при АД у взрослых было проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование двойным слепым методом длительностью 24 недели [14]. Наблюдали 192 больных АД в возрасте от 18 лет и старше. Диагноз установлен в соответствии с критериями Hanifin [15] и Rajka [16]. Площадь поражения до начала лечения составляла не менее 5%, в среднем - 17% в обеих группах. В каждой группе преобладали больные АД средней тяжести (по шкале IGA - 3 балла). По результатам рандомизации 96 пациентов были включены в основную, 96 - в контрольную группу. Статистически значимых демографических и клинических различий между группами не было (табл. 1). Пациенты основной группы получали наружное лечение кремом Элидел 2 раза в сутки, контрольной - только основу крема. В первую неделю исследования такая схема лечения была обязательной. В дальнейшем в случае развития обострения назначались наружные КС (предникарбат 0,25% крем) два раза в сутки в течение 7 дней и один раз в сутки - в течение следующей недели. После терапии КС лечение исследуемым препаратом проводилось еще в течение 1 недели для купирования остаточных явлений обострения (табл. 2). Основным критерием эффективности было количество дней (%), в течение которых КС применялись для неотложной терапии обострения. Дополнительную оценку эффективности проводили по следующим параметрам: количество обострений, результаты IGA, EASI, интенсивность зуда. Последний параметр оценивали сами пациенты, используя следующую шкалу в баллах: 0 - отсутствие зуда, 1 - незначительный зуд, 2 - умеренный зуд, 3- сильный зуд, 4 - очень сильный зуд. Переносимость оценивали по клиническим и лабораторным данным. Обследование пациентов проводили во время первичного осмотра, а затем на 1, 3, 6, 12 и 24-й неделях лечения. Кроме этого, осуществляли дополнительный телефонный контакт на 9 и 18-й неделях. В случае сильного обострения проводили незапланированные осмотры. Результаты В основной группе пациентов, получавших лечение кремом Элидел, зарегистрировано статистически достоверное (по сравнению с контрольной группой) уменьшение количества дней, в течение которых пациенты вынуждены были применять КС (рис. 1). Рис. 1. Количество дней, в течение которых пациенты использовали кортикостероиды (%) В основной группе пациенты использовали КС в среднем в течение 14,2%±24,2% из 168 дней (общая продолжительность исследования), а в контрольной - в 37,2%±34,6% (р<0,001). При этом половина больных, получавших Элидел, не нуждалась в применении КС в течение всех 24 недель (рис. 2). Рис. 2. Количество дней, когда пациентам требовалось лечение местными кортикостероидами (%) Частота обострений и время до наступления первого обострения также значимо различались между двумя группами пациентов. В основной группе в среднем зарегистрирован 1,1±1,4 случай обострения, в контрольной - 2,4±2,3 (р<0,001). Почти у половины (44,8%) больных, леченных Элиделом, констатировано отсутствие обострений в течение полугода. У лиц, получавших традиционную терапию, этот показатель составил 18,8% (рис. 3,4). Рис. 3 Частота обострений (%) Рис. 4. Время до первого обострения При оценке по шкале IGA у 82.3% пациентов основной группы отмечено улучшение по крайней мере на один балл против 51,0% - в контрольной, а показатель EASI снизился в среднем на 48.3% против 15,9% (соответственно) (р<0,001). Среди больных, леченных Элиделом, вдвое меньше лиц прекратили лечение в связи с его неэффективностью по сравнению с традиционной терапией (15,3% и 27,1% соответственно). Динамика зуда представлена на рисунке 5. Обращает на себя внимание уменьшение зуда в течение первых трех дней терапии в основной группе и временное усиление - в контрольной. Рис. 5. Динамика зуда в течение первой недели лечения Крем Элидел хорошо переносился больными, патологии традиционных лабораторных анализов на протяжении всего исследования ни у кого из пациентов не выявлено. Таким образом, наружное лечение больных АД кремом Элидел позволяет: сократить применение местных КС или совсем отказаться от них, снизить количество обострений, увеличить длительность периода без обострений АД, оставить КС в качестве резерва для кратких курсов терапии обострения АД и свести к минимуму риск осложнений от длительной стероидной терапии, улучшить контроль заболевания в целом, общее самочувствие пациентов, а, следовательно, качество жизни больных. Литература: 1. Giusti F, Martella A, Bertoti L, Seidenari S. Skin Barrier, Hydration, and pH of the Skin of infants under 2 years of age. Ped Derm 2001; 18: 93-6. 2. Keipert JA, Kelly R. Temporary Cushing’s syndrome from percutaneous absorption of betamethasone-17-valerate. Med J Austr 1971; 1: 542-4. 3. Pascher F. Systemic reactions to topically applied drugs. Int Dermatol 1978; 17: 768-75. 4. Bode HH. Dwarfish following long long-term topical corticosteroid therapy. J M Med Assoc 1980; 244: 813-14. 5. Bartorelli A, Rimondini A. Severe hypertension in childhood due to prolonged skin application of mineralocorticoid ointment. Hypertension 1984; 6: 586-8. 6. Walsh P, Aeling JL, Huff L, Weston WL. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis suppression by superprotent steroids. J Am Acad Dermatol 1999; 29: 501-3. 7. Fisher DA. Adverse effects of topical corticosteroid use. West J Med 1995; 162: 123-6. 8. Charman C, Morris A, Willians H. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2000;142: 931-6. 9. Meingassner JG, Grassberger M, Fahrngruber H et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology. Br J Dermatol 1997; 137: 568-76. 10. Grassberger M, Baumruker T, Enz A et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology. Br J Dermatol. 1999 Aug;141(2):264-73 11. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner JG. Pimecrolimus (Elidel(, SDZ ASM 981) - Preclinical pharmacological profile and skin selectivity. Seminars Cutan Med Surg 2001; 20(4):233-41. 12. Zuberbier T, Chong SU, Grunow K et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils. J Allergy Clin Immunol. 2001 Aug; 108(2): 275-80. 13. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol. 2001 Mar; 144(3): 507-13. 14. Meurer M, Folster-Holst R, Brautigam M. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream reduces the need for corticosteroids in the long-term management of atopic dermatitis in adults. Study, presented at the 60-th annual meeting of the American Academy of Dermatology in New Orleans, USA, February 2002 15. Hanifin JM, Thurston M, Omoto M et al. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 2001 Feb; 10(1): .11-8. 16. Rajka G. Natural history and clinical manifestations of atopic dermatitis. Clin Rev Allergy. 1986 Feb; 4(1): 3-26.