Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П., Симонова Г.И., Довгалевский П.Я., Шамьюнов М.Р. Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва Академик РАМН, профессор Ю.П. Никитин, профессор Г.И. Симонова, НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск Профессор П.Я. Довгалевский, к.м.н. М.Р. Шамьюнов НИИ кардиологии, Саратов В настоящее время статины, ингибирующие ключевой фермент синтеза холестерина (ХС) 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ-КоА) редуктазу на уровне мевалоновой кислоты, рассматриваются в качестве долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики атеросклероза и связанных с ним заболеваний [1]. Это обусловлено как их выраженным положительным влиянием на весь липидный спектр крови, так и доказанной в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях способностью оригинальных статинов предупреждать развитие коронарной болезни сердца (КБС) и ее осложнений (внезапной смерти, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) и снижать риск прогрессирования атеросклероза в венечных артериях [2-6]. Широкая распространенность в России среди населения факторов риска атеросклероза и в первую очередь гиперлипидемии - одна из причин высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В России от КБС умирают в трудоспособном возрасте 60% мужчин и 41% женщин [7]. Ситуация усугубляется консерватизмом врачей в использовании холестеринснижающих препаратов, в частности, статинов, для коррекции атерогенной гиперлипидемии, а также высокой стоимостью оригинальных статинов, что делает их малодоступными для большинства пациентов. Появление на фармацевтическом рынке статинов-генериков открывает возможность их применения у большинства нуждающихся больных. Однако выбор врача при назначении генерического препарата должен быть основан на результатах проведенных клинических исследований, в которых изучалась его эффективность и безопасность. Цель настоящего исследования: оценить гиполипидемическую эффективность и безопасность применения генерика симвастатина - Симло (фирма Ipca, Индия) у больных КБС с первичной гиперхолестеринемией в сравнении с оригинальным симвастатином - Зокором. Исследование было многоцентровым, сравнительным, рандомизированным в параллельных группах. Оно проводилось по правилам GCP (Good Clinical Practice) и в соответствии с регулирующими документами по проведению клинических испытаний в Российской Федерации. Материал и методы В исследование было включено 80 больных из 3-х исследовательских центров. Методы обследования больных включали в себя оценку клинических и биохимических параметров. В течение 12-недельного периода обследуемые посещали клинику 3 раза. Во время скрининга (визит 0) проводился сбор анамнеза заболевания и семейного анамнеза, выясняли наличие основных факторов риска. В течение всего периода наблюдения определяли массу тела, рост, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), измеряли уровни артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). На 2-м и 3-м визитах также оценивали наличие нежелательных эффектов и переносимость назначаемых препаратов. Биохимическое исследование проводилось в сыворотке крови, взятой натощак, и включало: определение общего ХС, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) (в ммоль/л) энзиматическим методом с использованием автоанализаторов. Все участвующие лаборатории были стандартизированы в соответствии требованиями Федеральной системы контроля качества. ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывался по формуле Friedwald W.T. [8]. Из других биохимических параметров контролировали уровни ферментов: аспарагиновую трансаминазу (АСТ), аланиновую трансаминазу (АЛТ), щелочную фосфатазу (ЩФ) и креатинфосфокиназу (КФК). В исследование включали больных, соответствующих следующим критериям отбора: - с документированной КБС, в том числе с перенесенным инфарктом миокарда, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и аорто-коронарного шунтирования (более чем за 2 месяца до включения в исследования), со стабильной стенокардией напряжения; - прошедших период скрининга в течение 1 месяца (в период скрининга пациенты должны были соблюдать рекомендации по гиполипидемической диете и не получать каких-либо гиполипидемических средств); - с уровнем ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л и выше после периода скрининга; - в возрасте от 35 до75 лет; - подписавших информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включались больные: - с уровнем ТГ 4,0 ммоль/л и выше; - вторичной дислипидемией за исключением больных с сахарным диабетом 2 типа и уровнем липидов, соответствующих критериям включения исследования; - заболеваниями печени в активной фазе или повышением активности печеночных ферментов (трансаминаз) в 2 и более раза от верхнего предела нормы; - уровнем креатинина более 300 мкмоль/л; - с повышенной чувствительностью к статинам в анамнезе; - злоупотребляющие алкоголем; - женщины детородного возраста; - перенесшие острые состояния (инфекции, травмы, операции) в период менее 2-х месяцев до начала исследования; - принимающие препараты: фибраты, циклоспорин, атибиотики-макролиды, непрямые антикоагулянты, кетоконазол. После скрининг-визита больные в течение 4-х недель выполняли рекомендации по гиполипидемической диете, соответствующей II фазе диеты, рекомендуемой Американской ассоциацией сердца. На первом визите больные с уровнем ХС ЛПНП выше 3,0 ммоль/л были рандомизированы в две группы: группа I - 40 больных на препарат Симло и группа II - 40 больных на препарат Зокор (рис. 1). Начальная доза Симло и Зокора составляла 20 мг в сутки. Через 6 недель больные, достигшие целевого уровня ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л) (согласно Европейским рекомендациям [9]), продолжали принимать Симло и Зокор в прежней дозе 20 мг/сутки. Больным, у которых уровень ХС ЛПНП превышал целевой, доза препарата увеличивалась до 40 мг/сутки. Терапия в таком режиме продолжалась еще в течение 6 недель. Общая продолжительность лечения составила 12 недель. В процессе лечения больным рекомендовалось соблюдать гиполипидемическую диету. Рис. 1. Схема исследования и дозировка препарата Для оценки достоверности изменений использовались парный и непарный критерии Стьюдента. Непрерывные величины представлены в виде М±SD. Результаты исследования Характеристика больных, включенных в исследование. В исследование были включены больные в возрасте от 35 до 73 лет: средний возраст составил 58,9 лет в группе Симло и 57,8 лет в группе Зокора (табл. 1). Большинство включенных в исследование больных были мужского пола: 29 (72,5%) в группе Симло и 31 (77,5%) в группе Зокора. Все 80 (100%) включенных больных страдали КБС, 61 (76,3%) - артериальной гипертонией и 20 (25%) - сахарным диабетом 2 типа. Среди сопутствующих заболеваний чаще встречались болезни желудочно-кишечного тракта - 87,5% и 77,5% у больных из группы Симло и Зокора соответственно (табл. 1). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 2. Индекс массы тела, уровни систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, ЧСС в процессе всего периода лечения не менялись в обеих группах. Характер гиперлипидемии. Первичная изолированная гиперхолестеринемия выявлялась у 33 (82,5%) человек в группе Симло и 32 (80%) человек в группе Зокора. Комбинированная гиперлипидемия встречалась у 7 (17,5%) и 8 (20%) человек, соответственно в группе Симло и Зокора. Критерием комбинированной гиперлипидемии считалось сочетание повышенных уровней ХС ЛПНП (более 3 ммоль/л) и ТГ (более 2 ммоль/л). Влияние терапии на показатели липидного спектра крови. Больные обеих групп исходно не различались по уровню липидов в крови. Динамика показателей липидного спектра крови в процессе лечения препаратом Симло в дозе 20-40 мг в сутки представлена в таблице 3. Ко 2-му визиту, т.е. через 6 недель приема 20 мг Симло, отмечалось снижение среднего уровня общего ХС на 21% (p<0,0001). К окончанию исследования, т.е. через 12 недель приема 20-40 мг Симло, снижение среднего уровня общего ХС составило 28% (p<0,0001) от исходного уровня. Средний уровень ХС ЛПНП достоверно (p<0,0001) снизился на 26% через 6 недель и на 33% через 12 недель приема Симло. Снижение уровня ТГ после приема Симло составило 12% через 6 недель (p<0,01) и 16% (p<0,001) через 12 недель. Средний уровень ХС ЛПВП в процессе лечения препаратом Симло не изменялся. Относительные показатели атерогенности спектра липопротеидов - величины отношения общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП в процессе 12-недельного приема Симло достоверно снижались на 21% (p<0,0001) и 28% (p<0,0001). Динамика показателей липидного спектра крови в процессе лечения препаратом Зокором в дозе 20-40 мг в сутки представлена в таблице 4. Через 6 недель приема 20 мг Зокора снижение среднего уровня общего ХС составило 22% (p<0,0001), а через 12 недель приема 20-40 мг Зокора - 27% (p<0,0001). Средний уровень ХС ЛПНП достоверно (p<0,0001) уменьшался к 6-ой недели лечения на 30%, к 12-ой недели - на 35%. Отмечено также снижение среднего уровня ТГ: на 15% (p<0,001) через 6 недель и на 14% (p<0,01) через 12 недель приема Зокора. К 12 недели прием Зокора выявлялась тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП на 10% (p=0,052). Индексы атерогенности сыворотки крови - соотношения общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП за период 12-недельного приема Зокора значительно снижались на 30% (p<0,0001) и 38% (p<0,0001), соответственно. Дозировка препаратов. Исходно на 1-м визите все включенные в исследование больные получали либо 20 мг Симло (n=40), либо 20 мг Зокора (n=40). Через 6 недель ко 2-му визиту 22 (56,4%) больных, получавших 20 мг Симло, и 17 (42,5%) больных, принимавших 20 мг Зокора, достигали целевого уровня ХС ЛПНП (менее 3 ммоль/л). Эти больные продолжили принимать Симло и Зокор в прежней дозе 20 мг до окончания исследования. Остальным 17 (43,6%) больным в группе Симло и 23 (57,5%) больным в группе Зокора, у которых уровень ХС ЛПНП превышал целевой (3 ммоль/л и более), доза Симло и Зокора была увеличена до 40 мг. Эффективность терапии. Гиполипидемическая эффективность терапии оценивалась в зависимости от достигнутого снижения уровня ХС ЛПНП: - хорошая эффективность терапии - снижение концентрации ХС ЛПНП до целевого уровня (менее 3 ммоль/л); - частичная эффективность терапии - целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут, но его снижение превышало 10% от исходного значения. Целевой уровень ХС ЛПНП к концу лечения достигало 21 (55,2%) больных, получавших Симло, и 25 (64,1%) больных, принимавших Зокор. Частичный эффект от терапии выявлялся у 13 (34,2%) больных на фоне приема Симло и у 13 (33,3%) больных на фоне приема Зокора. В целом терапия оказалась эффективной у 34 (89,5%) больных на препарате Симло и у 38 (97,4%) больных на препарате Зокор. При этом достоверности по эффективности лечения между группами пациентов, принимавших Симло и Зокор не было. Безопасность и переносимость препаратов. Динамика активности в процессе лечения ферментов, изучаемых в исследовании, представлена в таблице 5. Статистически значимых изменений средних значений АЛТ, АСТ, ЩФ и КФК в период приема как Симло, так и Зокора не отмечалось. Исследование в соответствии со сроками протокола (через 12 недель) закончили 38 больных, принимавших Симло, и 39 больных, получавших Зокор. Из исследования раньше срока выбыли 3 человека в связи с развитием у них побочных реакций: 2 - из группы Симло и 1 - из группы Зокора. У первого больного на фоне 2-х недельного приема 20 мг Симло развился глоссит, сочетающийся с сыпью кожных покровов. Следует отметить, что у данного больного имелась предрасположенность к аллергической реакции. У второго больного на дозе Симло 40 мг развилась выраженная диарея, прошедшая после отмены препарата. У одного больного, получавшего 40 мг Зокора, на 11-й недели лечения появилась слабость и болезненность мышц рук и ног, сочетающаяся с 3-х кратным повышением уровня КФК (со 152 до 474 ед/л). После отмены Зокора эти симптомы быстро прошли и уровень КФК нормализовался. Нежел