Кухарчук В.В., Соловьева Е.Ю., Рожкова Т.А., Творогова М.Г. Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва Введение Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ- КоА)-редуктазы (статины) заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина (ХС) плазмы крови, прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости. Первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, природным препаратом, полученным в результате ферментации грибков, является ловастатин, который применяется уже более 20 лет. Результаты ангиографических исследований, включающих большие группы больных с гиперлипидемиями (ГЛП) показали эффективность ловастатина в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. При этом выявлены важные различия между лицами, принимавшими ловастатин и плацебо. В группах лечения у меньшего числа больных ишемической болезнью сердца (ИБС) отмечено прогрессирование атеросклероза, реже требовались хирургические вмешательства, направленные на восстановление коронарного кровотока, снизилось количество смертельных и несмертельных инфарктов миокарда [1,2]. У лиц без ИБС применение ловастатина в течение почти 5 лет снижало число инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, процедур реваскуляризации миокарда [3]. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ- КоА)-редуктазы (статины) заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина (ХС) плазмы крови, прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости. Первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, природным препаратом, полученным в результате ферментации грибков, является ловастатин, который применяется уже более 20 лет. Результаты ангиографических исследований, включающих большие группы больных с гиперлипидемиями (ГЛП) показали эффективность ловастатина в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. При этом выявлены важные различия между лицами, принимавшими ловастатин и плацебо. В группах лечения у меньшего числа больных ишемической болезнью сердца (ИБС) отмечено прогрессирование атеросклероза, реже требовались хирургические вмешательства, направленные на восстановление коронарного кровотока, снизилось количество смертельных и несмертельных инфарктов миокарда [1,2]. У лиц без ИБС применение ловастатина в течение почти 5 лет снижало число инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, процедур реваскуляризации миокарда [3]. В последние годы на российском фармацевтическом рынке появились многочисленные копии (генерики) статинов. Считается. что гиполипидемическая эффективность, переносимость и безопасность генериков соответствует этим характеристикам оригинальных статинов. При этом стоимость генериков значительно ниже, что имеет важное экономическое значение, особенно для населения стран с низким уровнем доходов. Однако информация по этим препаратам в отечественной и международной литературе встречается крайне редко. Цель исследования - изучить эффективность и безопасность Медостатина (ловастатин) (Медокеми, Кипр) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (ГЛП типа IIа) и комбинированной ГЛП, при которой наблюдается гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (ГЛП типа IIб). Пациенты и методы В исследование было включено 20 больных (7 мужчин и 13 женщин) с первичной ГЛП типов IIа и IIб по классификации ВОЗ в возрасте 45-66 лет, у которых уровень общего ХС плазмы крови (ОХС) составлял не более 9 ммоль/л, а триглицеридов (ТГ) - не более 4 ммоль/л. Не включались больные с вторичными ГЛП (дисфункцией щитовидной железы, декомпенсированым сахарным диабетом и другими эндокринными расстройствами, хроническими заболеваниями почек с диспротеинемией, почечной и печеночной недостаточностью), с заболеваниями печени в активной стадии или повышением активности (в 2 раза выше верхних границ нормы) печеночных ферментов невыясненной этиологии, а также больные с острыми состояниями (инфекциями, обострением хронических заболеваний в период менее 1 месяца до начала исследования, тяжелыми травмами, хирургическими вмешательствами в период менее 2 месяцев от начала исследования), злоупотребляющие алкоголем, с гиперчувствительностью к статинам в анамнезе, беременные и лактирующие женщины, больные, принимающие следующие препараты: фибраты, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, варфарин, кетоконазол или итроконазол, больные с неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ). Средний возраст включенных в исследование составлял 60 лет, лиц в возрасте 60-66 лет было более 50%: 12 человек. Из всех включенных в исследование ИБС имели 16 больных, из них 6 перенесли инфаркт миокарда (более чем за 6 месяцев до начала исследования), 5 (25%) больным было проведены операция аортокоронарного шунтирования или коронарной ангиопластики. 15 из 20 больных имели стенокардию напряжения 1-3 функциональных классов, при этом большинство пациентов имели стенокардию 1-2 функциональных классов, лишь у 2-х больных была стенокардия 3 функционального класса. Примерно две трети больных (13 из 20) имели АГ (в основном гипертоническую болезнь 2 стадии). Типичное для пациента артериальное давление было от 110/70 до 150/90 мм рт.ст. Более половины включенных в исследование пациентов (12 из 20) имели отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС или ГЛП. 13 из 20 больных никогда не курили, 2 из 20 (10%) - курильщики, остальные курили ранее. Не употребляют алкоголь 7 из 20 больных (35%), остальные употребляют в умеренных количествах не чаще 2-х раз в неделю. Большинство включенных в исследование больных (14 из 20) имели сопутствующие заболевания, чаще всего желудочно-кишечного тракта: у 4 больных был хронический холецистит, в основном некалькулезный, у 1 язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 2 - хронический гастрит. Мочекаменная болезнь была у 5 пациентов, у 2 - аутоимунный тиреоидит, состояние эутиреоза, у 1 - бронхиальная астма. Все эти заболевания в момент назначения Медостатина были в стадии ремиссии. Все пациенты соблюдали гиполипидемическую диету. Медостатин назначали не ранее чем через месяц после отмены гиполипидемических медикаментозных средств. Во время исследования те больные, кому было необходимо, продолжали прием сердечно-сосудистых препаратов, назначенных по поводу ИБС и/или АГ. 15 из 20 пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100-160 мг в сутки, 11 - b-блокаторы, 8 - нитраты, 7 - ингибиторы АПФ, меньшее число пациентов принимали антагонисты кальция, мочегонные препараты. 14 из 20 больных (70%) принимали не менее 3-х лекарственных препаратов ежедневно. Дозировки этих лекарственных средств на протяжении периода исследования не изменялись. Из 20 включенных в исследование больных 7 ранее никогда не принимали гиполипидемических медикаментозных средств. Остальные 13 пациентов принимали ранее статины (ловастатин, симвастатин, церивастатин и аторвастатин), двое - фибраты. Из них лишь у одной больной симвастатин не оказал гиполипидемического эффекта, на фоне приема симвастатина у двух больных отмечено повышение уровней аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз (АСТ и АЛТ). Медостатин назначали в дозе 20 мг (10 пациентов) и 40 мг (10 пациентов) в сутки. Контроль за состоянием больных проводился амбулаторно после 6 и 12 недель терапии и включал в себя: - взятие анализа крови [ОХС, ТГ, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП), АСТ, АЛТ, гаммаглутамил транспептидаза (ГГТ), креатинфосфокиназа (КФК), глюкоза, билирубин, креатинин], - физикальный осмотр (измерение АД, пульса, веса), - регистрацию текущей медикаментозной терапии, - опрос о побочных действиях Медостатина. Биохимические и клинические исследование показателей крови проводили в отделе клинической химии ИКК PKHПК (рук. - д.м.н., проф. В.Н.Титов). ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald. При статистическом анализе данных использовался пакет программ SAS (SAS Inst., USA). Для сравнения групп по качественным признакам применялся точный критерий Фишера (двусторонний). Для сравнения групп по количественным признакам применялся непарный критерий Стъюдента. Для анализа динамики изменений количественных признаков до и после лечения применялся критерий Вилкоксона или Стъюдента. Результаты исследования Для анализа эффективности проведенного лечения были сопоставлены две группы больных (I группа - принимавшие 20 мг Медостатина и II группа - принимавшие 40 мг Медостатина). I и II группы больных до начала исследования были однородны по возрасту, полу, наличию ИБС, фенотипам ГЛП, а также по следующим биохимическим показателям: общему ХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (таблица 1). Данные в таблицах 1, 2 и 3 представлены как M (S), M - среднее, S - стандартное отклонение. Эффективность В таблицах 2 и 3 представлена динамика средних уровней липидов и атерогенных индексов после 6 и 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг (I группа) и 40 мг (II группа). В таблицах 2 и 3 представлена динамика средних уровней липидов и атерогенных индексов после 6 и 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг (I группа) и 40 мг (II группа). После 6 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг в сутки отмечено статистически достоверное снижение среднего уровня ОХС: с 6,8 (0,82) моль/л до 4,85 (0,58) ммоль/л (на 28,1%) и ХС ЛПНП: с 4,67 (0,99) ммоль/л до 2,86 (0,54) ммоль/л (на 37,6%). Чуть более выраженное снижение средних уровней ОХС и ХС ЛПНП отмечалось после 6 недель лечения Медостатином в дозе 40 мг в сутки, соответственно на 31,7 и 40,1%. Однако статистически значимых различий этих показателей в I и II группах не выявлено (табл. 2). После 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг в отношении средних уровней ОХС и ХС ЛПНП сохранились те же изменения, которые наблюдались через 6 недель терапии, т.е. статистически достоверно снизились по сравнению с исходным значением средние уровни ОХС: на 25.9% и ХС ЛПНП на 37,7%. После 12 недель лечения Медостатином в дозе 40 мг по сравнению с данными через 6 недель эффект снижения средних уровней ОХС и ХС ЛПНП был менее выражен, соответственно 26,0% и 33,4%. Как и через 6 недель лечения, статистически значимых различий этих показателей в I и II группах не выявлено (табл. 3). С учетом целевых уровней ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л для больных с ИБС (4) при лечении Медостатином в дозе 20 мг после 6 недель их достигли 5 больных (50%), после 12 недель - 6 больных (60%), при лечении Медостатином в дозе 40 мг после 6 недель - 6 больных (60%), после 12 недель их количество не изменилось. Средние уровни ТГ в двух группах также снизились через 6 недель приема Медостатина: при лечении 20 мг отмечено статистически незначимое снижение среднего уровня ТГ на 12,4%, а при лечении 40 мг - на 22,8%, изменения были статистически достоверными (табл. 2). При этом индивидуальные проценты изменений уровней ТГ в I группе значительно колебались: от - 55,6% до 25,4%. Во II группе в основном отмечено снижение уровня ТГ у каждого пациента: от 13,1 до 61,5%, и только у двух больных ТГ повысились на 3,1 и 7,1%. Средний уровень ТГ после 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг по сравнению с исходным практически не изменился. На фоне лечения Медостатином в дозе 40 мг после 12 недель, как и после 6 недель, средний уровень ТГ статистически достоверно снизился (табл. 3). При этом у всех больных ГЛП типа IIа уровни ТГ оставались в пределах нормы в течение всего периода исследования, а у одного больного ГЛП типа IIб из каждой группы отмечено некоторое повышение уровня ТГ после 12 месяцев лечения Медостатином. После 6 недель средний уровень ХС ЛПВП при лечении Медостатином в дозе 20 мг практически не изменился, при лечении в дозе 40 мг снизился с 1,34 (0,23) ммоль/л до 1,25 (0,22) ммоль/л, оставаясь при этом выше нижней границы нормы, изменения были статистически не значимы (табл. 2). Индивидуальные изменения этого показателя в большей степени колебались в I группе: от -41,6% до 54,8%, в меньшей степени во II группе: от -26,9% до 10,4%. После 12 недель лечения Медостатином средний уров