Савельев В.С., Петухов В.А., Ан Е.С., Семенов Ж.С., Миронов А.В. Более 20 лет назад в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого РГМУ были начаты комплексные научные исследования по диагностике и хирургическому лечению нарушений липидного метаболизма при облитерирующем атеросклерозе. За это время были открыты неизвестные аспекты этиопатогенеза, на основе которых разработаны принципиально новые методы диагностики и лечения не только атеросклероза артерий нижних конечностей, но многих других заболеваний, обусловленных либо непосредственно связанных с нарушениями липидного метаболизма. В ре-зультате обобщения полученных данных была сформирована концепция липидного ди-стресс-син-дро-ма (ЛДС) [11,15,20-22,25]. Установленные при поражении различных органов-мишеней ЛДС и возникших вследствие этого заболеваниях (атеросклерозе, хронической ишемической болезни органов пищеварения, желчнокаменной болезни, холестерозе желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков, жировом гепатозе, жировом панкреатозе и др.) закономерности нарушения функционирования различных систем не зависели от нозологии, а основывались на общих для ЛДС патологических процессах. Их основу составляют эндотоксинемия, нарушения липидного обмена, дисбиоз, различные нарушения метаболических функций печени и ее ретикулоэндотелиальной системы [6]. В последние годы в число нозологий, входящих в состав ЛДС, был включен перитонит, вернее, дисметаболические последствия перенесенного гнойного перитонита. Это связано с особенным течением у представляющих эту категорию пациентов отдаленного послеоперационного периода, характеризующегося быстрым развитием и/или прогрессированием различных сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, часто заканчивающихся летальными исходами [20]. Причиной поражения артерий после перенесенной абдоминальной катастрофы различного генеза является не столько массивная эндотоксиновая агрессия, типичная для острой фазы перитонита и осложняющая его течение, сколько длительно сохраняющаяся хроническая эндотоксиновая агрессия с инициированными в острой фазе перитонита дисфункцией и повреждением эндотелия и, как следствие, стремительным развитием атеросклероза и его осложнений [18-20]. Известно, что организм человека подвергается эндотоксиновой агрессии в течение всей жизни, но клинически значимая патология возникает только при депрессии антиэндотоксинового иммунитета и нарушении функционирования главных эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих систем организма [1,25]. Вследствие этого повторяющиеся эпизоды поступления в общий кровоток избыточных количеств эндотоксина (ЭТ) приводят к чрезвычайной по силе мобилизации резервных возможностей адаптационных систем организма и периодическому возникновению транзиторной (малосимптомной) полиорганной недостаточности [27-30,65]. Стрессы, инфекционные процессы, обоснованная или неоправданная антибактериальная терапия значительно уменьшают или резко истощают резервные возможности синтеза факторов антиэндотоксиновой защиты (к которым, в первую очередь, относятся липопротеиды высокой плотности), постепенно подавляется активность РЭС печени и ферментативных систем гепатоцитов, теряется возможность сглаживать (демпферировать) «адреналиновые залпы» надпочечников - т.е. в течение жизни у человека достаточно часто возникают предпосылки к старту или прогрессированию эндотелиальной дисфункции (ЭД) и атеросклероза [12,26,37,65]. Эндотоксинемия считается наиболее важной и доказанной причиной развития заболеваний в органах-мишенях при ЛДС. Длительная эндотоксиновая агрессия на фоне дисбиоза желудочно-кишечного тракта формирует реальные дисметаболические условия для развития и прогрессирования ЭД, которая в итоге реализуется в виде конкретных и очень тяжелых заболеваний (атеросклероз, атеротромбоз, гепатоз, панкреатоз, холестероз фатерова сосочка, желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков, желчнокаменная болезнь и т.д.) [4,9,11,22]. Повторяющиеся повреждения эндотелия при хронической эндотоксиновой агрессии являются главными пусковыми и поддерживающими механизмами ЭД и поражения артерий при любой клинической форме ЛДС [22]. Однако непосредственное участие ЭД в патогенезе поражения других (не сосудистых) органов-мишеней до сих пор научными данными не подтверждено, хотя сочетание, например, атеросклероза и заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны и наоборот достигает 75-90% и уже редко кого удивляет [9,14,22]. Многочисленные фундаментальные исследования последних лет подтвердили роль патологии эндотелия в патогенезе многих сердечно-сосудистых за-бо-леваний. Доказано, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца играет именно ЭД, характеризующаяся нарушением регуляции сосудистого тонуса, продукции оксида азота, неадекватным (увеличенным или сниженным) образованием в эндотелии различных биологических веществ и повышением сосудистой проницаемости [3,6,56]. При этом ЭД проявляет себя либо в виде спазма артерий, либо в виде отсутствия реакции в ответ на воздействие физиологических или фармакологических стимулов, тогда как нормальные сосуды реагируют дилатацией. Такая патологическая реакция эндотелия считается начальным этапам развития атеросклероза с вовлечением не только крупных артерий, но и сосудов микроциркуляторного русла [32,33]. При этом тяжесть течения атеросклероза всегда коррелирует с ЭД [63], а стандартная терапия сердечно-сосудистых заболеваний не устраняет ЭД, сохраняется риск развития их осложнений в 3 раза [6,8,41,64]. Известно, что ведущим триггером нарушений функций эндотелиального монослоя наряду с другими факторами является эндотоксин (ЭТ), при этом патологический эффект реализуется через рецепторный механизм только при его низких концентрациях, при высоких - опосредованный макрофагами крови СD-14-эффект дополняется другими механизмами, главным среди которых считается активизация киназы легких цепей миозина и деполимеризация актина в эндотелиоцитах, т.е. нарушение проницаемости эндотелия [7,24]. В этой связи ЭД и повреждение эндотелиоцитов отождествляются с повышением их проницаемости [40]. Рассматривая проблему ЭД, нельзя останавливаться на поражении только артерий. Немалую роль в развитии этих событий играет печень - главный орган-ми-шень ЛДС. Стимулированные ЭТ клетки Купфера в печени снижают на 86% синтез синтазы оксида азота, вызывая дисфункцию печеночных синусоидов с последующим мощным цитокиновым гейзером, нарушающим кровоток в органе [34,35,44]. Это было также подтверж-дено в нашей клинике при исследовании печеночного кровотока при ЛДС [4,9]. При изменении конфигурации эндотелиоцитов в условиях «эндотоксиновых атак» повышенные концентрации фактора некроза опухолей, С-реактивного белка, отдельных цитокинов [51,54,55] и главным образом окисленных липопротеидов низкой плотности (в том числе и при нормолипидемии) способствуют снижению синтеза гепрана - ключевого компонента субэндотелиального матрикса - и увеличению размеров межэндотелиальных щелей [33,38,39,52]. Даже кратковременное повышение проницаемости эндотелия для активизированных ЭТ-макрофагов при очередном «эндотоксиновом залпе» значительно усиливает ЭД. Положительная роль в этом аспекте отводится липопротеидам высокой плотности, уменьшающим активность макрофагов крови и защищающим эндотелиоциты от апоптоза путем ингибирования активных радикалов О2 и блокирования митохондриального апоптического каскада [3,6,23,32,41]. Однако помимо параэндотелиального транспорта при эндотоксиновой агрессии ускоряется каолиновый механизм переноса через эндотелиоциты, его активность пропорциональна концентрации ЭТ и длительности эндотоксиновой агрессии [45,53,56,60,62]. Диагностика эндотелиальной дисфункции является чрезвычайно важной и ответственной задачей, от которой зависит составление программы лечения. В по-следние годы в этом плане основное внимание сосредоточено на маркерах ЭД, ими считаются определение уровней Р-селектина, интерлейкина-6 и т.д. [48,50,54, 61,62]. Но методы их определения трудно воспроизводимы и, если быть справедливым, в большей части представляют чисто научный интерес. В клинической практике для оценки ЭД особое значение придают определению концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) [43]. Он синтезируется в печени, является представителем семейства белков острой фазы воспаления, его синтез регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейкином-1, ин-терлейкином-6, фактором некроза опухоли [31,32,47]. По данным R.Bataille (1992), СРБ достоверно отражает активность синтеза интерлейкина-6, способствующего наряду с другими провоспалительными цитокинами прогрессированию атеросклероза [31]. Патологическое действие СРБ реализуется также в сочетании с другими медиаторами воспаления, особенно с интерлейкином-6, являющимся основным индуктором синтеза СРБ [49]. СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки посредством связывания с расположенными на их поверхности специфическими рецепторами для СРБ, кроме того, стимулирует образование «пенистых» клеток за счет усиления захвата липопротеидов низкой плотности макрофагами [59,61]. Разработанные ВОЗ стандарты для высокочувствительных способов определения уровня СРБ обеспечивают достоверность и воспроизводимость результатов [47]. Информационная ценность СРБ в ряду различных лабораторных показателей при оценке ЭД и риска развития связанных с ней осложнений может быть представлена в следующем виде: СРБ > отношение «ХС/ЛПНП» > ЛПНП > ХС > гомоцистеин > ЛП(а) [58]. Биохимические маркеры отражают воспаление или, собственно, лишь отдельные из многочисленных процессов, характеризующих дисфункцию эндотелия, итогом которой является повреждение эндотелиального мо-нослоя. В этой связи мы придерживаемся следующей позиции: в течении ЭД необходимо выделять не-сколь-ко стадий, на каждой из которых независимая триг-герная роль принадлежит ЭТ. Первая стадия - повреждение гликокаликса эндотелия (рис. 1), вторая - увеличение проницаемости эндотелия (рис. 2), третья, заключительная стадия - повреждение эндотелия (рис. 3), которое определяется с помощью циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов. Важно отметить, что эндотелиоциты появляются в крови вследствие двух основных процессов - апоптоза и аноикоза [30,40,44,48,52,57,63]. На ранних стадиях атеросклеротического процесса формированию атеромы предшествует утолщение слоев сосудистой стенки [3,5,10,63]. Количественный показатель, рассчитанный при суммировании ряда послойных измерений сосудистой стенки и отражающий прогрессирование атеросклеротического процесса, получил название intima-media thickness (комплекс «интима-медиа» - КИМ) [10]. Увеличение данного показателя более 1,0 мм расценивается как начальный атеросклероз в данной сосудистой области. В настоящее время появилась возможность прижизненного неинвазивного исследования стенки сосуда: выявление атеросклероза в различных сосудистых бассейнах с помощью определения толщины и рельефа КИМ [3,10,36,64]. Метод исследования сосудов с использованием ультразвука высокого разрешения (УЗВР) позволяет проводить исследование периферических артерий в трех режимах - В-модальном, цветовом и доплеровском - и дает возможность не только оценить состояние КИМ, но также оценить кровоток в артериях. Значи-тель-ным прогрессом стала возможность неинвазивного опре-деления состояния эндотелия периферических сосудов. Методика изучения функции эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения (УЗВР) предложена D.S. Celermajer c соавт. в 1992 г. [36]. В ка-че-стве модели чаще используется плечевая артерия. В ходе исследования рассчитывается эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) - количественный показатель, характеризующий вазомоторную функцию эндотелия. Нормальной считается величина ЭЗВД не менее 8-10% [6,10,36]. Медикаментозная терапия ЭД была предложена более 15 лет назад и включала 5 основных позиций: прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелия; влияние на активность эндотелиальной синтетазы оксида азота; воспо