Баранова И.А. РГМУ При ведении больного бронхиальной астмой основное внимание клинициста сосредоточено, как правило, на респираторной функции. Однако при тяжелом течении заболевания, особенно при использовании системных глюкокортикоидов, пациенты имеют высокий риск развития остеопороза, характерные проявления которого - снижение массы костной ткани и нарушение ее микроархитектоники - обусловливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Это заболевание утяжеляет течение бронхиальной астмы, приводит к длительным госпитализациям, большим финансовым затратам, необходимости в постороннем уходе за больными с переломами и в значительном числе случаев - к смертельным исходам. В начальных стадиях остеопороз протекает бессимптомно. Клинические проявления (боли в спине, снижение роста, переломы различной локализации), заставляющие пациента обратиться за медицинской помощью, появляются в тяжелой стадии заболевания. Для ранней диагностики остеопороза используется денситометрический метод количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Согласно рекомендациям ВОЗ снижение МПКТ на 1-2,5 стандартных отклонений (SD) от пиковой костной массы (так называемый Т-критерий) соответствует остеопении, более чем на 2,5 SD - остеопорозу, а наличие при этом хотя бы одного перелома свидетельствует о тяжелом остеопорозе [1]. Эти критерии первоначально были разработы для постменопаузального остеопороза, но в дальнейшем стали использоваться в диагностике остеопороза другой этиологии, как у женщин, так и у мужчин. Благодаря этому методу стали появляться данные о распространенности остеопороза при различных заболеваниях, углубились знания о факторах риска. Факторы риска развития остеопороза при бронхиальной астме Анализ факторов риска, способствующих развитию остеопороза при бронхиальной астме, следует начать с тех, которые обычно выпадают из поля зрения клиницистов. В противовес ранее распространенной точки зрения, согласно которой риск остеопороза определяется только использованием системных глюкокортикоидов (СГК), с появлением методов ранней диагностики остеопороза в литературе стали накапливаться данные о значительной распространенности низких показателей МПКТ у больных, не принимающих эти препараты. На состояние костной ткани у больных бронхиальной астмой часто влияют факторы, сопутствующие заболеванию. Если заболевание началось в детском возрасте, эти факторы могут привести к нарушению формирования пиковой костной массы, что дополнительно повышает риск развития остеопороза в зрелом и пожилом возрасте [2] (рис. 1). Рис. 1. Факторы риска развития остеопороза при бронхиальной астме Недостаточное потребление продуктов, содержащих кальций и витамин D (особенно молока, рыбы, орехов), зачастую связано не только с индивидуальными особенностями питания, но и с развитием пищевой аллергии на эти продукты. Нередко среди больных бытует ложное убеждение о том, что «молоко увеличивает количество мокроты». При плохо контролируемом течении заболевания снижается толерантность к физическим нагрузкам, а отсюда - и уровень физической активности. Больные с астмой физического усилия избегают активных физических упражнений, необходимых для укрепления костной ткани. У больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения физическая активность снижена вследствие выраженных респираторных симптомов и частых госпитализаций. У 90% тяжелых больных наблюдается гиперрезорбция костной ткани. Причины ее возникновения в 40% случаев связаны с дефицитом витамина D, примерно в 10% - с резорбцией костной ткани вследствие иммобилизации, и в 45% отмечается сочетание этих двух факторов. Иммобилизация даже на такой короткий период, как 6-8 недель, приводит к 10%-ной безвозвратной потере МПКТ, что в 2 раза увеличивает риск переломов [3]. Определенную роль играет гипоксия, воздействующая на костномозговые клетки и трофику тканей. Известным фактором риска является курение. Оно не только способствует снижению МПКТ, но и вызывает мышечную слабость, увеличивая риск падений, и, следовательно, появления переломов. Эта проблема имеет большое значение у больных ХОБЛ. В последние годы широко обсуждается влияние воспалительного процесса на костный метаболизм. Известно, что большое количество цитокинов, регулирующих воспалительный процесс, принимают также участие в костной резорбции. В норме они не определяются в крови, но при выраженном воспалении их концентрация значительно возрастает. ФНО-a, ИЛ-1b и ИЛ-6 хорошо известны пульмонологам как цитокины «раннего ответа». Эти цитокины продуцируются в большом количестве при таких заболеваниях, как астма, ХОБЛ, туберкулез, муковисцидоз и саркоидоз. Они же участвуют в процессе костной резорбции. Наиболее убедительные доказательства получены для ФНО-a, который способствует пополнению количества и созреванию предшественников остеокластов. Мощными медиаторами остеокластогенеза являются также ИЛ-1 и ИЛ-6. Для примера, ИЛ-1 в 4, а иногда и в 10 раз более сильный фактор костной резорбции in vitro, чем паратиреоидный гормон. Таким образом, эти и другие цитокины (включая ИЛ-11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор) могут обеспечивать связь между воспалительным процессом в бронхолегочной системе и костным ремоделированием и способствовать потере костной ткани. В последние годы широко обсуждается роль недавно идентифицированного белка-лиганда остеопротегерина (OPG-L или RANKL), являющегося мощным активатором резорбции костной ткани. Обнаружено, что RANKL высвобождается не только из остеобластов, но и из макрофагов и Т-лимфоцитов. Способность активированных Т-лимфоцитов высвобождать этот белок может объяснять, почему аутоиммунные заболевания, такие как астма, рак, лейкозы и хронические вирусные инфекции (например, гепатит), приводят к системной или локальной потере костной ткани [4]. Процессы, происходящие при хроническом воспалении, пока недостаточно изучены. Гораздо больше известно о последствиях приема глюкокортикоидных препаратов. Глюкокортикоиды (ГК) - наиболее эффективные препараты для базисного лечения бронхиальной астмы. Врачи аллергологи-иммунологи и пульмонологи лидируют по назначению системных и ингаляционных ГК в сравнении с врачами других специальностей. Ингаляционные ГК регулярно использует 3% популяции Европы [5]. Большое исследование, проведенное в Великобритании в 2000 г., показало, что 40% больных, постоянно принимающих пероральные ГК, - это лица с патологией органов дыхания, в том числе 30,5% - с бронхообструктивными заболеваниями [6]. Вместе с тем ГК имеют много серьезных побочных эффектов, к числу которых относится ГК-индуцированный остеопороз. Потеря костной ткани наступает непосредственно вслед за началом ГК-терапии и является результатом механизмов, включающих подавление костного формирования и увеличение костной резорбции (рис. 2). Формирование костной ткани снижается в результате ингибирования ГК функции остеобластов. Усиленная костная резорбция является следствием вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при подавлении ГК абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте и усиления его экскреции с мочой. Повышение уровня паратиреоидного гормона активирует остеокласты. Значимую роль в процессе резорбции под влиянием ГК-терапии играет снижение уровня половых гормонов. Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГК, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а именно остеопротегерин-RANK-RANKL. Обнаружено, что ГК уменьшают продукцию остеопротегерина, способствующего формированию кости, и усиливают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности остеокластов [7]. Рис. 2. Схематическое представление механизмов костной потери у больных с глюкокортикоид-индуцированным остеопорозом. ПТГ - паратиреоидный гормон Системные глюкокортикоиды. Любой больной, получающий СГК-терапию, подвергается риску развития остепороза независимо от возраста, этнического происхождения, пола, наличия или отсутствия других факторов риска, описанных для остеопороза иной этиологии. Им обусловлено более половины случаев остеопороза в молодом возрасте [8]. Наиболее быстрая потеря костной ткани происходит в первый год с момента начала терапии. В последующие годы лечения потеря костной ткани, как правило, замедляется, но неуклонно прогрессирует, приводя к выраженному снижению МПКТ и развитию переломов. Остеопороз выявляется у значительной части (от 30 до 50%) ГК-зависимых больных [9,10]. Прием ГК в детском возрасте приводит к уменьшению роста. У пожилых пациентов снижение костной плотности при длительной терапии происходит в 2-3 раза быстрее, чем в физиологических условиях [11]. По существующим рекомендациям, все больные, постоянно получающие СГК-терапию (более 1 месяца) в дозе, эквивалентной 5 мг/сут. преднизолона, должны быть обследованы для выявления остеопороза [12]. Отсутствие влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему еще не свидетельствует об отсутствии эффекта на кости. Использование минимальных доз, альтернирующий режим приема, по данным многих авторов, предотвращают эффект на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, но не потерю костной ткани [13,14,15]. В этом отличие бронхиальной астмы от ревматоидного артрита, при котором небольшие дозы СГК могут иногда оказывать протективный эффект, снимая выраженность воспалительного процесса и увеличивая физическую активность пациентов [16]. Строгих рекомендаций по проведению денситометрии больным, получающим СГК, нет. Обычно ее проводят при длительности лечения более 6 мес. Критические для развития переломов значения МПКТ определены только у женщин в постменопаузе, но не изучены в других группах риска. Между тем, по данным проведенных исследований, костная плотность у СГК-зависимых больных бронхиальной астмой, имевших переломы, значительно выше, чем у пациентов с переломами при инволюционном остеопорозе, что может быть связано не только с количественными, но и качественными изменениями кости под влиянием СГК [17,18]. Изменения МПКТ у больных, принимающих СГК, неоднозначны. В противовес общепринятой точке зрения, согласно которой степень снижения МПКТ прямо зависит от дозы и длительности ГК-терапии, в последнее время появляются работы, ставящие под сомнение такую корреляцию [19]. Возникающие на фоне СГК-терапии переломы обычно происходят в областях скелета, богатых трабекулярной костной тканью, которая имеет более высокую скорость обмена по сравнению с кортикальной. Они локализуются прежде всего в позвонках, головке бедренной кости, ребрах, проксимальном отделе плечевой кости и дистальном отделе лучевой. Частота атравматичных переломов, нередко приводящих к инвалидности, среди больных, принимающих CГК, в 2-3 раза превышает обычный уровень [20]. Подсчитано, что каждый компрессионный позвонок у больного без патологии бронхолегочной системы снижает форсированную жизненную емкость легких на 10% [21]. У больных бронхиальной астмой происходят более выраженные изменения. Уменьшая подвижность грудной клетки и нарушая эвакуацию мокроты при кашле вследствие местной боли, переломы позвоночника и ребер могут осложнить течение заболевания. Результаты последних исследований показали, что применение СГК ведет также к росту числа переломов костей, богатых кортикальной тканью. В большом популяционном исследовании, проведенном на больных ревматоидным артритом, продемонстрировано увеличение в 2 раза частоты переломов шейки бедра на фоне ГК-терапии по сравнению с контролем того же возраста и пола [22]. Ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) проявляют меньше побочных эффектов по сравнению с системными в силу своего локального действия, а также благодаря быстрому метаболизму в печени. ИГК в дозе, эквивалентной 500 мкг/сут. беклометазона дипропионата контролируют симптомы астмы у большинства пациентов. Кривая доза-ответ для основных показателей (например, симптомов астмы, параметров функции внешнего дыхания, реактивности дыхательных путей) имеет пологу