Белов Б.С. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва Введение В 1907 г. американский патологоанатом Джордж Х. Уиппл (George Hoit Whipple), работавший в госпитале Дж. Гопкинса, опубликовал секционное наблюдение ранее неизвестного заболевания у 36-летнего мужчины. В течение 5 лет больной, врач по профессии, страдал лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующей потерей веса. При вскрытии обнаружено выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов в сочетании с полисерозитом. При гистологическом исследовании кишечника и лимфоузлов выявлены множественные отложения липидов и большое число макрофагов, содержащих аргирофильные палочкообразные структуры. В качестве наиболее вероятной причины болезни Уиппл указал на нарушение метаболизма липидов и предложил назвать заболевание интестинальной липодистрофией. В то же время он не исключал и инфекционную этиологию заболевания [1]. В 1907 г. американский патологоанатом Джордж Х. Уиппл (George Hoit Whipple), работавший в госпитале Дж. Гопкинса, опубликовал секционное наблюдение ранее неизвестного заболевания у 36-летнего мужчины. В течение 5 лет больной, врач по профессии, страдал лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующей потерей веса. При вскрытии обнаружено выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов в сочетании с полисерозитом. При гистологическом исследовании кишечника и лимфоузлов выявлены множественные отложения липидов и большое число макрофагов, содержащих аргирофильные палочкообразные структуры. В качестве наиболее вероятной причины болезни Уиппл указал на нарушение метаболизма липидов и предложил назвать заболевание интестинальной липодистрофией. В то же время он не исключал и инфекционную этиологию заболевания [1]. Следует отметить, что впоследствии Дж. Уиппл опубликовал 270 работ, но больше к данному заболеванию не обращался. В 1934 г. он стал первым в США лауреатом Нобелевской премии в области медицины за разработку проблем лечения и профилактики пернициозной анемии. Несмотря на это, до сих пор его имя тесно ассоциируется с описанным им заболеванием - болезнью Уиппла (БУ). Этиология и патогенез В своем оригинальном описании случая Уиппл указывал на сходство палочковидных микробов, найденных им в собственной пластинке 12-перстной кишки, с бледной спирохетой. В то время инфекционная этиология болезни упорно оспаривалась оппонентами по причине ее несоответствия постулатам Коха. Однако, начиная с середины ХХ века, постепенно накапливались факты, свидетельствующие в пользу бактериальной этиологии заболевания. В 1949 г. было установлено, что в биоптатах лимфоузлов и тонкого кишечника содержатся PAS- (periodic acid Schiff) - позитивные макрофаги с включениями, похожими на продукты распада бактерий [2]. Спустя три года был описан первый случай успешного применения антибиотиков у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В начале 60-х гг. описаны палочкообразные тельца, выявленные в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии [3]. И только в работах последнего десятилетия [4-6] с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whippelii (от греческого trophe - питание, eryma - барьер). По своим филогенетическим данным T. whippelii принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2х2,0 mм, трехслойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Полагают, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя. В патогенезе заболевания наряду с генерализацией инфекции большое значение придается иммунологическим нарушениям. В пользу этого свидетельствуют наблюдаемые у таких больных снижение Т- клеточного соотношения СD4+/CD8+ и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина-12 и g-интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Гипотетический иммунологический дефект выражен достаточно слабо и весьма специфичен по отношению к T. whippelii, поскольку у пациентов с БУ частота возникновения других инфекций не превышает таковую в популяции. Показано, что T. whippelii накапливаются и размножаются в макрофагах. Таким образом, макрофаги, несмотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способность к лизису возбудителя [7]. Эпидемиология БУ относится к редким заболеваниям. К 2002 г. в литературе имелось чуть более 2000 наблюдений. Наиболее часто БУ выявляется у представителей белой расы - жителей Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%) . Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Преобладают жители сельской местности, чаще - фермеры. Мужчины поражаются в 8 раз чаще женщин, средний возраст к началу заболевания составляет 50 лет. Имеются отдельные сообщения о семейных случаях БУ. На возможную генетическую компоненту в развитии заболевания указывает повышенная частота обнаружения HLA-B27 (26-40%) у этих пациентов, однако в Италии и Аргентине подобная закономерность не выявлялась [8]. Клиническая картина БУ является мультисистемным заболеванием, вследствие чего клиническая симптоматика чрезвычайно вариабельна. Заболевание начинается постепенно и в большинстве случаев носит хроническое течение со склонностью к рецидивам. Наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ является суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 лет. Имеется наблюдение, в котором интервал между поражением суставов и развитием желудочно-кишечных проявлений составил 36 лет [9]. Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом, как «приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 часов. Они рецидивировали вновь и вновь до 3-4 раз в неделю, в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 часов, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже - только болезненными» [1]. Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже - моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы (рис. 1). В большинстве случаев артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS- позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встречаются спондилоартропатии, которые, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Одно- или двухсторонний сакроилеит обнаруживают у 14% больных. Имеются описания анкилозирования крестцово-подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и иных миопатий. Рис. 1. Поражение суставов при БУ (n=131) [10] Классическими признаками заболевания являются желудочно-кишечные расстройства. В типичных случаях отмечается диарея (чаще - стеаторея), сопровождающаяся приступообразной болью в животе, синдром нарушенного всасывания и прогрессирующая потеря массы тела. Как следствие, развивается полигиповитаминоз и разнообразные нарушения водно-электролитного обмена. Примерно у половины больных в развернутой стадии заболевания наблюдается лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечается сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно, на открытых участках тела (но не на слизистых), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, аллопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении). При БУ нередко встречается стойкий кашель, плеврит и пневмонит. Клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются в 30-55% случаев. Возможно поражение любой из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. Последний по сравнению с инфекционным эндокардитом, вызванным другими возбудителями, имеет ряд особенностей: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца, нормальная температура тела, отрицательная гемокультура, позитивные ЭхоКГ- данные отмечаются только в 75% случаев. [11]. Описано несколько случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [12,13]. Нередко развивается гипотензия и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность. Поражение ЦНС встречается в 10-50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы - деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25-50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceetal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с вовлечением ЦНС и (несмотря на относительную редкость) рассматриваются как патогномоничные для БУ [14]. Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречается диффузный хориоретинит, глаукома, кератит. В 10-15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы встречается крайне редко. В течении БУ выделяют три стадии : I - стадия внекишечных симптомов (полиартрит, лихорадка), II - стадия мальабсорбции с прогрессирующим похуданием и тяжелыми метаболическими расстройствами, III - стадия системных проявлений (кардиальных, неврологических и т.д.). Диагностика Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагноз БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [15]. Какие-либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышена СОЭ, а также число лейкоцитов и тромбоцитов, СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др. Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию, и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и 12-перстной кишки нелеченных больных с БУ, выявляют булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. Эти PAS-позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке. Считают, что PAS-позитивное вещество - это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом M.