Остроумова О.Д. МГМСУ им. Н.А. Семашко Ацетилсалициловая кислота (АСК) на сегодняшний день - самое широко используемое и, возможно, наиболее полно изученное лекарственное средство в мире. Тем не менее, несмотря на более чем 100-летний период, прошедший с момента ее открытия, еще далеко до раскрытия ее полного терапевтического потенциала и механизма действия. В последние годы с позиций доказательной медицины выявлена польза назначения АСК для самых разных категорий больных, однако спектр показаний для ее назначения по-прежнему расширяется, хотя не существует окончательного ответа на вопрос об оптимальных как с позиций эффективности, так и с позиций безопасности, дозах АСК. Кроме того, не прекращаются попытки создания лекарственных форм, которые могли бы улучшить переносимость АСК. В настоящем обзоре суммированы основные группы пациентов, у которых назначение АСК позволяет снизить смертность и частоту серьезных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболии), освещается вопрос о рекомендуемых в настоящее время дозах этого препарата, а также обсуждаются возможные пути повышения переносимости АСК. В 2002 году Antithrombotic Trialists’ Collaboration опубликовало крупнейший мета-анализ рандомизированных клинических исследований о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений. В мета-анализ были включены результаты 287 исследований, в которых принимали участие 135 тысяч пациентов с высоким риском развития осложнений. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что назначение АСК этой категории больных позволяет снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт + смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) примерно на одну четверть. Пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) Результаты мета-анализа суммируют результаты лечения 19 288 больных в 15 многоцентровых рандомизированных исследованиях, при этом средняя длительность лечения составила один месяц. Назначение АСК в остром периоде ИМ позволило достоверно (p<0,0001) снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений у 38 из каждых 1000 леченных пациентов. Доказано, что если 1000 больных острым ИМ получают АСК, то это позволит предотвратить у них 13 повторных нефатальных ИМ и 23 смерти от сердечно-сосудистых причин. При этом также достоверно (p<0,02) снизилась и частота инсультов - по 2 на каждые 1000 пациентов, получавших АСК (рис. 1). Рис 1. Снижение риска сердечно-сосудистых событий на фоне лечения АСК у больных с острым инфарктом миокарда (срок наблюдения - 1 месяц) По данным ряда авторов, у пациентов, которые ранее, до развития ИМ, уже принимали АСК, ее назначение в острой стадии ИМ сопровождается более легким течением инфаркта (при оценке по уровню ферментемии и по отсутствию зубца Q на ЭКГ). У тех пациентов, кто ранее не принимал АСК, ее действие, проявляется в основном, увеличением уровня выживаемости. Эффективность АСК в острой стадии ИМ возрастает при комбинации с тромболитиками - до 42%. При этом, если комбинированная терапия начата в первые 6 часов после развития инфаркта, смертность уменьшается на 53%. Следовательно, назначение АСК в острой стадии ИМ позволяет достоверно увеличить выживаемость этих больных уже через месяц лечения. Кроме того, наблюдение за 6213 из 17187 участников, изначально включенных в исследование ISIS-2, показало, что увеличение выживаемости, достигнутое в первые месяцы, сохраняется, по крайней мере, еще в течение десяти лет. По мнению авторов данного исследования, прием АСК мог бы дать еще более хорошие отдаленные результаты, если бы терапия не ограничивалась только одним месяцем, а продолжалась бы более длительно. Дополнительные благоприятные эффекты АСК в острой стадии ИМ обусловлены также ее анальгетическими и противовоспалительными свойствами. Так, было показано, что один грамм АСК, введенный внутривенно, препятствует развитию типичной ангинальной боли у 6 из 8 пациентов, у которых она была индуцирована введением брадикинина в левую венечную артерию. Это может оказаться очень важным патогенетическим механизмом, поскольку брадикинин высвобождается ишемизированной сердечной мышцей и может участвовать в формировании боли при ишемии миокарда. Также АСК считается препаратом выбора при перикардите - одном из осложнений ИМ (ACC/AHA Guidelines 1996). Пациенты с нестабильной стенокардией АСК является препаратом первой линии в лечении больных с нестабильной стенокардией, так как она снижает частоту развития сердечно-сосудистых смертей и ИМ. Назначение АСК этой категории пациентов с ИБС сопровождается высокодостоверным (p<0,0001) снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46% (мета-анализ Antithrombotic Trialist’s Collaboration) (рис. 2). В мета-анализ включены результаты 12 рандомизированных исследований, в которых принимали участие более 5 тысяч пациентов с нестабильной стенокардией. Рис 2. Терапия АСК снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий у различных групп пациентов Как известно, у пациентов с нестабильной стенокардией тромбоциты находятся в активированном состоянии и регулярно высвобождаются вазоактивные медиаторы. Именно поэтому эффект АСК у данной категории пациентов выражен даже в большей степени, чем у пациентов со стабильной стенокардией. Эффективность АСК в лечении больных нестабильной стенокардией была доказана в ряде проспективных рандомизированных исследований. Так, в «Исследовании госпиталя ветеранов», целью которого являлось изучение влияния терапии АСК в суточной дозе 324 мг на частоту смерти и развития ИМ у больных с нестабильной стенокардией, и которое включало более 1200 больных (период наблюдения составил 6 лет), выявлено, что к 3 месяцу наблюдения у больных, получавших АСК, в сравнении с группой плацебо суммарная частота смерти и ИМ снизилась на 41%, а через год она была ниже на 43%. При этом не обнаружено межгрупповых различий по частоте кровотечений. В 1990 году опубликованы результаты Шведского исследования RISK, в котором оценивали эффективность АСК в дозе 75 мг в сутки в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 месяцев риск развития ИМ и смерти уменьшался на 64 и 48% соответственно. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе В мета-анализ Antithrombotic Trialists’Collaboration вошли 11 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие в общей сложности 18 788 больных, а средний срок наблюдения составлял 27 месяцев. Полученные результаты с высокой степенью достоверности (p<0,0001) свидетельствуют о снижении риска сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда + инсульт + сердечно-сосудистая смертность) на фоне лечения АСК (рис. 3). Так, назначение АСК позволяет предотвратить 36 серьезных сердечно-сосудистых эпизодов, в том числе 18 повторных нефатальных инфарктов миокарда (ИМ), 14 смертей от сердечно-сосудистых причин и 5 нефатальных инсультов на каждую 1000 леченных пациентов. Рис 3. Снижение риска сердечно-сосудистых событий на фоне лечения АСК у больных с острым инфарктом миокарда в анамнезе (срок наблюдения - 2 года) Пациенты со стабильной стенокардией, согласно данным мета-анализа Antithrombotic Trialist’s Collaboration, назначение АСК пациентам со стабильной стенокардией сопровождается выосокодостоверным (p=0,00004) 33% снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий (ИМ + инсульт + сердечно-сосудистая смертность) (рис. 2). В данный мета-анализ включены результаты 7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тысяч пациентов со стабильной стенокардией. По данным некоторых авторов, у лиц, принимающих АСК и госпитализирующихся в связи с приступом стенокардии, ИМ без зубца Q на ЭКГ развивается с относительно меньшей вероятностью. Пациенты с «немой» ишемией миокарда АСК, по крайней мере, столь же эффективна при «немой» ишемии миокарда, как и при симптоматическом варианте ишемической болезни сердца (ИБС). По данным некоторых сравнительных рандомизированных исследований, в которых пациенты с «немой» или симптоматической ишемией миокарда ежедневно получали 75 мг АСК либо плацебо, в группе больных с «немой» ишемией миокарда за 3 месяца наблюдения прием АСК снизил риск развития ИМ более чем на 80% по сравнению с плацебо (4% против 21%). В то же время у пациентов с клинически выраженными симптомами стенокардии риск ИМ по сравнению с плацебо уменьшился вдвое (9% против 21%). Пациенты после операции на коронарных артериях Польза от назначения АСК этой категории больных несомненна. Дело в том, что все эти методы лечения неизбежно связаны с повреждением эндотелия и последующей активацией тромбоцитов. АСК подавляет активацию тромбоцтитов, таким образом препятствуя развитию раннего стенозирования стента или рестенозирования коронарных сосудов (Antiplatelets Trialists’ Collaboration II, 1994). По данным мета-анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), у больных после коронарной ангиопластики назначение АСК сопровождается 53% снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений (p<0,0001) (рис. 2). В мета-анализ попали результаты 9 рандомизированных исследований (более чем 3 тысячи пациентов). Результаты применения АСК у больных после аорто-коронарного шунтирования выглядят «скромнее» - снижение риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений всего на 4% (данные 25 рандомизированных исследований, более 6 тысяч пациентов). Терапию АСК предпочтительно начинать вечером накануне хирургического вмешательства или, как вариант, сразу после него. В настоящее время все большее распространение получает тенденция комбинирования АСК с другими антиагрегантными препаратами. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). ХСН - состояние, при котором возрастает риск тромбоэмболических осложнений и инсультов, особенно при наличии у пациентов мерцательной аритмии. Однако убедительных данных о целесообразности применения каких-либо антиагрегантов для лечения ХСН нет. В настоящее время всего в 2-х рандомизированных исследованиях, в которых участвовали лишь 134 пациента с ХСН (в подавляющем большинстве случаев ишемической этиологии), изучалось влияние АСК на прогноз при ХСН. В группе получавших АСК зафиксировано 4 серьезных сердечно-сосудистых события на 66 пациентов (6,1%), а в группе плацебо - 7 осложнений у 68 человек (7,3%). Поэтому вопрос о пользе назначения АСК у пациентов с ХСН остается открытым и требует дальнейших специальных исследований. Пациенты с инсультом и/или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе С 1990 года резко увеличилось количество данных относительно пользы от применения АСК этой группе больных. По данным Antithrombotic Trialists’ Collaboration, cреди 18 270 больных из более чем 20 многоцентровых рандомизированных исследований, средняя длительность наблюдения в которых составляла 29 месяцев, терапия АСК способствовала профилактике 36 серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе 26 случаев нефатального инсульта (оба результата высокодостоверны, p<0,0001) (рис. 4). Кроме того, назначение АСК 1000 больным с инсультами и/или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе позволит предотвратить у них 6 нефатальных инфарктов миокарда (p<0,0009). Полученные данные со всей очевидностью демонстрируют большую пользу от АСК для этой категории больных. Рис. 4 Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне лечения АСК у больных с инсультами и/или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе (средний период наблюдения - 3 года) Большая польза АСК у пациентов с нарушенным кровоснабжением головного мозга обусловлена тем, что это состояние сопровождается гиперактивностью тромбоцитов. Именно поэтому у пациентов с повышенным риском (обусловленным предшествуюшими ТИА или инсультом) применение АСК значительно уменьшает частоту возникновения транзиторных ишемических атак (ТИА), а также фатальных и нефатальных инсультов (см. также Canadian Cooperative Study Group, 1978; ESPS Group, 1987; SALT Collaborative Group, 1991). Это положение особенно актуально для пожилых женщин, пациентов с