Шилов А.М., Святов И.С., Санодзе И.Д. ММА имени И.М. Сеченова В патогенезе ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают атеросклеротические поражения сосудов с нарушением целостности интимы, дисбаланс свертывающей-противосвертывающей системы крови и нарушения реологических свойств крови. Эти процессы тесно связаны друг с другом [1]. При повреждении эндотелия происходит формирование тромба и вследствие этого - критическое сужение или полное закрытие просвета сосуда. В нарушении реологии крови агрегация эритроцитов и тромбоцитов играет определяющую роль [2]. При атеросклеротическом поражении сосудов различной локализации имеют место гиперкоагуляционные изменения за счет повышения адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов, а также эритроцитов, увеличение плазменных прокоагуляционных факторов (уровня фибриногена, фибринстабилизирующего фактора, появление фибрин-мономерных комплексов), снижение активности антикоагулянтов и угнетение фибринолиза [1,2,9,16]. Эти процессы особенно ярко проявляются при дестабилизации коронарного кровотока (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда). В этих случаях имеет место внутрисосудистое макро- и микросвертывание. Образующиеся уже на ранних стадиях агрегаты тромбоцитов вызывают микротромбирование и нарушают коронарный кровоток [2,16]. Говоря об интимных механизмах тромбообразования, необходимо отметить, что чаще всего пусковую роль в процессе адгезии тромбоцитов играет повреждение интимы кровеносных сосудов, например, атеросклеротической бляшкой. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии - коллагеном, набухают, образуют отростки и приклеиваются (адгезируют) на этих участках [6]. Наряду с адгезией происходит процесс агрегации тромбоцитов. Первичный стимул к агрегации также дает коллаген, выделяющийся из стенки поврежденного сосуда. В еще большей степени этому способствуют аденозиндифосфат (АДФ) из гемолизирующихся в зоне повреждения эритроцитов, катехоламины и серотонин [6,7]. Лабилизация мембраны тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, способствует выделению ими биологически активных веществ: АДФ, адреналина, норадреналина (так называемая реакция высвобождения А). Позднее секретизируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция высвобождения Б). В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, который даже в небольших дозах триггерно усиливает и завершает процесс агрегации. Одновременно происходит свертывание крови и тромбоцитарный сгусток покрывается фибрином. При этом АДФ играет ключевую роль в агрегации тромбоцитов под воздействием любых веществ. Когда АДФ соединяется со специфическим рецептором на поверхности тромбоцита, то одновременно активируются рецепторы фибриногена (глюкопротеины IIв-IIIа), что создает условия для соединения фибриногена и тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к последующему высвобождению различных веществ (включая АДФ) из гранул, что вызывает вторую волну агрегации. Данный обзор посвящен сравнительной характеристике различных препаратов группы «дезагрегантов». Наиболее распространенные в настоящее время препараты и их суточные дозы представлены в таблице 1. Самым известным и до сих пор наиболее востребованным в этой группе препаратом является ацетилсалициловая кислота. Вот уже более 100 лет этот препарат активно используется в медицинской практике. Наиболее широкое применение ацетилсалициловой кислоты, в частности, при остром коронарном синдроме (ОКС), началось с начала 80-х годов, однако еще в 1953 году Калган опубликовал первое сообщение о применении ацетилсалициловой кислоты для профилактики и лечения ИБС. Проведение нескольких значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2 и др.) убедительно продемонстрировало его способность снизить риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и острой коронарной смерти на 41-70%. Самым убедительным было исследование ISIS-2 (Second International Study of Infarty Survival, 1988 г) с участием 17000 больных: изучалось влияние на смертность различных видов терапии в первые часы острого инфаркта миокарда - стрептокиназа, ацетилсалициловая кислота, ацетилсалициловая кислота + стрептокиназа и лечение без этих препаратов. Наибольшая эффективность была достигнута в группе, где одновременно использовались стрептокиназа и ацетилсалициловая кислота. В сравнении с контрольной группой смертность оказалась ниже на 42%. Однако и в группе больных, получавших ацетилсалициловую кислоту без стрептокиназы, смертность была ниже по сравнению с контрольной группой на 23%. В исследованиях VA, RISC, ISIS-2 использовались различные дозы препаратов (от 75 до 1500 мг в сутки). Исследование RISC 1990 г. продемонстрировало, что положительный эффект ацетилсалициловой кислоты не зависит от дозы и проявляется даже при назначении 75 мг в сутки. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты основывается на необратимом блокировании циклооксигеназы, участвующей в синтезе тромбоксана А2 (Тх А2), а поскольку тромбоцит не содержит ядра (нет способности к синтезу новых белков), такая блокада сохраняется на протяжении всей их жизни - от 8 до 10 дней (рис. 1). При использовании ацетилсалициловой кислоты нет синдрома отмены или развития толерантности к нему, достаточно редко встречаются кровотечения. Рис. 1. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты Необходимо отметить и некоторые отрицательные стороны применения ацетилсалициловой кислоты. Во-первых, около 30-40% пациентов с ОКС нечувствительны к назначению ацетилсалициловой кислоты. Во-вторых, у больных с гастритами и язвенной болезнью возрастает риск кровотечения, а при сопутствующей подагре развивается ее обострение. В-третьих, ацетилсалициловая кислота блокирует только один из путей активации тромбоцитов и не влияет на другие (прямую активацию гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa) тромбином, коллагеном, АДФ). Ацетилсалициловая кислота не блокирует первичную адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию, как и присоединение фибриногена к его рецепторам на поверхности, являющееся необходимым компонентом для их агрегации. Другим не менее известным препаратом, широко применявшимся еще 2-3 десятилетия назад, является дипиридамол. Дипиридамол - ингибитор фосфоди эстеразы, повышает содержание цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, обладает сосудорасширяющим и антиагрегантным свойствами. Как показали исследования (ESPS-1, ESPS-2), по эффективности снижения частоты развития ишемических транзиторных атак, инсультов и летальности при цереброваскулярной патологии дипиридамол близок к ацетилсалициловой кислоте; при совместном их применении результативность лечения повышается. Однако необходимо отметить, что как и у ацетилсалициловой кислоты, у данного препарата есть и свои отрицательные стороны. Так, целесообразность назначения дипиридамола в дополнение к ацетилсалициловой кислоте или тиклопидину при ЧТКА, АКШ, установке стентов не подтверждается данными многоцентровых исследований (VACS). При стенозирующем атеросклерозе артерий и наличии значительного количества коллатералей дипиридамол может вызвать развитие синдрома обкрадывания, в результате чего его назначение при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда противопоказано. В связи с имеющимися у обеих описанных групп препаратов недостатками, наибольший интерес для практической медицины в настоящее время представляет группа тиенопиридинов. Тиклопидин обладает наиболее полноценным антитромботическим действием [5,7]. Экспериментальные исследования механизма действия тиклопидина показали, что препарат высоко эффективен только in vivo. Изучение его эффекта на здоровых добровольцах показали, что тиклопидин является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая тормозит только вторую фазу АДФ-индуктором индуцированной агрегации, тиклопидин ингибирует обе фазы. Препарат также тормозит пластиночную агрегацию, каким бы индуктором она не была вызвана: арахидоновой кислотой, коллагеном, адреналином, тромбином или др. В результате тиклопидин действует на решающий конечный этап, общий для всех путей агрегации: он ингибирует образование фибриновых мостиков между тромбоцитами. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) он не затрагивает метаболизма арахидоновой кислоты и таким образом не уменьшает производства простациклина стенками кровеносных сосудов. В то же время ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства действуют только на уровне синтеза простагландина. Это означает, что они только частично блокируют агрегацию тромбоцитов. Более того, ацетилсалициловая кислота угнетает производство простациклина, который сам по себе является естественным ингибитором агрегации тромбоцитов [7]. Кроме всего перечисленного, тиклопидин нормализует выживаемость тромбоцитов в тех случаях, когда она снижена (при ангиопатиях, после инфаркта миокарда), а также повышает пластичность (деформируемость) эритроцита, по-видимому, за счет улучшения клеточного резерва глюкозы. Одновременно препарат понижает вязкость крови путем снижения уровня фибриногена плазмы (табл. 2). Указанные эффекты улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию. К настоящему времени накоплен значительный клинический материал по различным направлениям применения тиклопидина - сердечно-сосудистая патология, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, церебральные сосудистые нарушения. Еще в 1990 г. в исследовании Balsano et al. (STAI), в котором тиклопидин назначался больным с нестабильной стенокардией (НС) на фоне приема b-блокаторов, нитратов и антагонистов кальция, было показано снижение частоты развития ОИМ более чем в 2 раза. Развитие инфаркта миокарда составило за полгода наблюдения 10,9% больных в группе получавших обычное лечение против 5,1% в группе получавших тиклопидин дополнительно к обычной терапии (снижение на 53,2%). При этом в группе тиклопидина количество инфарктов со смертельным исходом и случаев сосудистой смерти уменьшилось на 46,8% [19]. В другом большом исследовании CATS (Canadian- American Ticlopidine Studi), куда было включено 1053 пациента, которые недавно (в последние 4 месяца) перенесли тромбоэмболический инсульт, было продемонстрировано уменьшение риска развития инфаркта миокарда, повторного инсульта или сосудистой смерти на 30,2% [9]. Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. et al., 1989 [14,15] и в шведском многоцентровом исследовании STIM [13]. Французские авторы наблюдали 169 пациентов, а в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг два раза в день. В исследовании STIM количество острых инфарктов миокарда снизилось на 40% и смертность от ИМ уменьшилась в 2 раза в группе тиклопидина по сравнению с контролем. Количество сосудистых нарушений снизилось на 38%, причем они не имели тяжелых последствий и протекали более благоприятно. В исследовании Aican Y.C. et al., помимо улучшения периферического кровотока, было выявлено, что сердечно-сосудистые осложнения имели место лишь у 2 пациентов в группе тиклопидина, против 9 в контрольной группе. По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Study), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/сут.) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг/сут.) у больных с временными ишемическими приступами, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов. Риск развития смертельного-несмертельного инсульта в группе тиклопидина был на 24% ниже. В первый год наблюдения количество инсультов на 48% меньше, чем в группе ацетилсалициловой кислоты. Самым серьезным недостатком тиклопидина является постепенное развитие терапевтического эффекта: антиагрегантный эффект обычно проявляется через 24-48 часов и достигает максимума через 3